German Title: Theorie der Krafterzeugung in polarisierten biologischen Systemen

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Abstract

The ability of biological cells to generate physical force is essential for many cell-scale processes, including adhesion, migration and division. It is also pivotal for many multicellular processes, such as embryogenesis and wound closure. Force generation by cells and tissues is naturally linked to polarization, both being vectorial processes that can be coupled easily. In this thesis concepts and methods from theoretical physics are used to study force generation in polarized biological systems on multiple scales. For single contractile cells, the theory of active gels is extended by incorporating the van-der-Waals-type behavior of contractile myosin motor proteins, yielding a nonlinear diffusion coefficient. This minimal theory explains the spontaneous symmetry breaking between sessile and migratory states, as observed for example in optogenetic experiments, and shows the importance of polarized contractions for biological function. For multicellular sheets with apico-basal polarity, computer simulations of vertex models and continuum mechanics are combined to show that morphological transitions and cell extrusion occur at topological defects, coupling forces on the tissue and single-cell scale. For organoids, a three dimensional reconstruction and cellular force inference method is developed, combining artificial-intelligence-based image processing and the statistics of point clouds. By applying this method on experimental data, intestinal organoids are shown to undergo tissue-scale budding because of apico-basally polarized contractile cellular forces. Finally, for retinal organoids injected with morphogen-carrying DNA-hydrogel beads, it is predicted how morphogens, determining cell fate and thus potential force patterning, disperse in organoids. This work demonstrates how polarized force generation inside biological cells leads to the emergence of complex mechanics on larger scales.

Translation of abstract (German)

Die Fähigkeit biologischer Zellen physikalische Kräfte zu erzeugen ist essentiell für viele zelluläre Prozesse wie Adhäsion, Migration und Zellteilung. Sie ist außerdem zentral für multizelluläre Prozesse wie die Embryogenese und Wundheilung. Die Krafterzeugung ist auf natürliche Weise mit der Polarität verknüpft, da beide aufgrund ihrer vektoriellen Natur einfach verknüpft werden können. In dieser Arbeit werden Konzepte und Methoden der theoretischen Physik angewandt, um die Krafterzeugung in polarisierten biologischen Systemen auf verschiedenen Skalen zu studieren. Für einzelne kontraktile Zellen wird die Theorie der aktiven Gele um das van-der-Waals-artige Verhalten von kontraktilen Motorproteinen ergänzt, was zu einem nichtlinearen Diffusionskoeffizienten führt. Diese minimale Theorie erklärt die spontane Symmetriebrechung zwischen motilen und nicht-motilen Zuständen, wie sie beispielsweise in optogenetischen Experimenten beobachtet wird, und zeigt die Wichtigkeit polarisierter Kontraktionen für biologische Funktionsweisen. Für multizelluläre Flächen mit apiko-basaler Polarität werden Computersimulationen von Vertex-Modellen und Kontinuumsmechanik kombiniert, um zu zeigen, dass morphogenetische Übergänge und Zellextrusion an topologischen Defekten stattfinden. Dieses Phänomen koppelt Kräfte auf der Skala von Geweben und einzelnen Zellen. Außerdem wird eine dreidimensionale Rekonstruktions- und zelluläre Kraftinferenzmethode für intestinale Organoide entwickelt, welche Bildverarbeitung, basierend auf künstlicher Intelligenz, und Punktwolkenstatistik kombiniert. Unter Anwendung auf experimentelle Daten wird gezeigt, dass diese Organoide sich auf der Skala der Gewebe verformen, indem apiko-basal polarisierte kontraktile Kräfte in Zellen wirken. Abschließend wird die Dispersion von Morphogenen in retinalen Organoiden vorhergesagt, in welche morphogentragende DNA-Hydrogel-Kügelchen injiziert wurden. Diese Morphogene bestimmen das zelluläre Schicksal und damit auch das potentielle Muster der zellulären Krafterzeugung. Diese Arbeit demonstriert, wie die polarisierte Krafterzeugung in biologischen Zellen zur Emergenz einer komplexen Mechanik auf größeren Skalen führt.