German Title: Biokompatible, aktive Mikrotransporter

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Abstract

Modern medicine is on the verge of evolving from traditional methods based on the systemic administration of chemical drugs, radiation therapies, and invasive surgeries towards a new era of more sophisticated, targeted approaches. The emergence of new technologies and deeper comprehension of biological mechanisms allowed scientists to engineer more targeted treatment options that better address the fundamental causes of diseases. The potential of active micro- and nanomachines lies in their ability to perform tasks or deliver therapeutics at the same length scale as biological machinery. However, very few new treatment options have been approved and integrated into standard medical practices. A significant concern is that synthetic nano- and microstructures do not meet the necessary biosafety standards, primarily due to their frequent reliance on inorganic, toxic materials. A lack of long-term toxicology studies is even preventing the implementation of biocompatible designs, because there are no effective retrieval strategies available. The first part of this thesis investigates how biological building blocks can be re-imagined to function outside of their typical purpose and environment, thereby attaining novel functionalities. DNA nanotechnology was employed to program unreactive DNA strands to self-assemble into a larger structure. The combination of a DNA scaffold with catalytically active platinum nanoparticles has enabled the successful fabrication of a unique active hybrid nanostructure. This combination of such fundamentally different materials was demonstrated to be stable and active in a high-energy fuel, which presents a multitude of potential applications, including the fabrication of chemical motors and larger functional machinery. In the context of biological applications, the use of magnetic helical microswimmers for the transportation of medicines over longer distances within biological environments is regarded as the most promising approach. By replacing the conventional materials typically used to construct such structures, the author has fabricated an almost entirely biodegradable variant composed of magnesium and zinc. This directly addresses the biosafety concerns associated with the use of microcarriers in biomedical applications, thereby circumventing the need for a retrieval strategy. The demonstrated transport capabilities and adjustable degradation behaviour provide an actively guided transportation platform that can release therapeutics over time. The presented research represents a notable advancement over existing active microswimmers, particularly in the context of targeted drug or gene delivery. The eye and its associated diseases were investigated as a potential target organ for the implementation of such active, degradable microcarriers. The current limitations of retinal therapy were surveyed and addressed using active microswimmers to identify solutions that are not available with conventional methods. The degradation of biological barriers with enzymes or the condensation of DNA into extremely small nanoparticles were demonstrated as promising research directions, both of which can potentially be combined with and benefit from targeted delivery through active microswimmers. The work shown in this thesis therefor helps bridge the technological gap between the envisioned applications for active microcarriers and the state of the art.

Translation of abstract (German)

Die moderne Medizin steht kurz davor, sich von traditionellen Methoden, die auf der systemischen Verabreichung chemischer Medikamente, Strahlentherapien und invasiven Operationen basieren, zu einem neuen Zeitalter fortschrittlicherer, gezielterer Ansätze zu entwickeln. Das Aufkommen neuer Technologien und ein tieferes Verständnis biologischer Mechanismen ermöglichten es Wissenschaftlern, gezieltere Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, die die grundlegenden Ursachen von Krankheiten besser angehen. Das Potenzial aktiver Mikro- und Nanomaschinen liegt in ihrer Fähigkeit in derselben Größenordnung wie biologische Maschinen zu agieren, Aufgaben auszuführen oder Therapeutika zu befördern. Allerdings wurden bisher nur sehr wenige neu Behandlungsoptionen zugelassen und in die medizinische Praxis integriert. Ein großes Problem besteht darin, dass synthetische Nano- und Mikrostrukturen nicht die erforderlichen biologischen Sicherheitsstandards erfüllen, was hauptsächlich auf die notwendige Verwendung von anorganischen, giftigen Materialien zurückzuführen ist. Das Fehlen langfristiger toxikologischer Studien verhindert sogar die Umsetzung biokompatibler Konzepte, da keine effektiven Rückgewinnungsstrategien verfügbar sind. Im ersten Teil dieser Arbeit wird untersucht, wie biologische Bausteine neu konzipiert werden können, um außerhalb ihres typischen Zwecks und ihrer typischen Umgebung zu funktionieren und so neue Funktionalitäten zu erreichen. DNA-Nanotechnologie wurde verwendet, um unreaktive DNA-Stränge so zu programmieren, dass sie sich selbst zu einer größeren Struktur zusammensetzen. Die Kombination eines DNA-Gerüsts mit katalytisch aktiven Platin-Nanopartikeln ermöglichte die erfolgreiche Herstellung einer einzigartigen aktiven hybriden Nanostruktur. Diese Kombination von so grundlegend unterschiedlichen Materialien hat sich in einem energiereichen Brennstoff als stabil und aktiv erwiesen, was eine Vielzahl von potenziellen Anwendungen ermöglicht, darunter die Herstellung chemischer Motoren und größerer funktioneller Maschinen. Im Zusammenhang mit biologischen Anwendungen gilt die Verwendung von magnetischen helikalen Mikroschwimmern für den Transport von Medikamenten über längere Strecken in biologischen Umgebungen als der vielversprechendste Ansatz. Durch den Ersatz der herkömmlichen Materialien, die normalerweise für den Bau solcher Strukturen verwendet werden, hat der Autor eine fast vollständig biologisch abbaubare Variante aus Magnesium und Zink hergestellt. Dies geht direkt auf die Bedenken hinsichtlich der biologischen Sicherheit ein, die mit der Verwendung von Mikro-Trägerpartikeln in biomedizinischen Anwendungen verbunden sind, und umgeht so die Notwendigkeit einer Rückholstrategie. Die nachgewiesenen Transportfähigkeiten und das anpassbare Abbauverhalten bieten eine aktiv gesteuerte Transportplattform, die im Laufe der Zeit Therapeutika freisetzen kann. Die vorgestellte Forschung stellt einen bemerkenswerten Fortschritt gegenüber bestehenden aktiven Mikroschwimmern dar, insbesondere im Zusammenhang mit der gezielten Wirkstoff- oder Gentherapie. Das Auge und die damit verbundenen Krankheiten wurden als potenzielles Zielorgan für die Umsetzung solcher aktiven, abbaubaren Mikro-Trägerpartikel untersucht. Die derzeitigen Einschränkungen der Netzhauttherapie wurden untersucht und mit aktiven Mikroschwimmern angegangen, um Lösungen zu finden, die mit herkömmlichen Methoden nicht verfügbar sind. Der Abbau biologischer Barrieren mit Enzymen oder die Kondensation von DNA zu extrem kleinen Nanopartikeln wurden als vielversprechende Forschungsrichtungen aufgezeigt, die beide potenziell mit der gezielten Abgabe durch aktive Mikroschwimmer kombiniert werden können und davon profitieren. Die in dieser Dissertation gezeigten Arbeiten tragen daher dazu bei, die technologische Lücke zwischen den geplanten Anwendungen für aktive Mikro-Trägerpartikel und dem Stand der Technik zu schließen.