German Title: Von Strahlenspuren zu DNA-Schäden: Die Biophysik hinter Alpha– and Beta-Minus–Emittern in der gezielten Radionuklidtherapie

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Abstract

Metastatic cancer remains a major challenge, necessitating innovative treatments like Targeted Radionuclide Therapy (TRT). Understanding the underlying radiobiological mechanisms influenced by radionuclide type, administered activity, and cellular localization is of utmost importance for optimizing TRT effectiveness and combating radioresistance. This study uses the prostate cancer-addressing radiopharmaceutical PSMA-617 to investigate how the physical differences between clinically-used alpha-emitter Ac-225 and beta-minus-emitter Lu-177 affect radiobiological efficacy and therapeutic outcome. Immunofluorescent gamma-H2AX staining of DNA double-strand breaks (DSBs) and cell proliferation assays demonstrated that the alpha-emitter outperformed the beta-minus-emitter, achieving a similar amount of DSBs with only 1 per cent of the activity. Notably, targeted internalization significantly enhanced therapeutic efficacy of short-range alpha-emitters (47–85 μm), while having negligible impact for longer-range beta-minus-emitters (1.5–1.7mm). Furthermore, the amount of alpha-induced DSBs remained high for up to 72 hours, while it decreased for beta-minus-exposure and external photon irradiation. Combining TRT with the DNA-PK inhibitor Nedisertib further enhanced treatment efficacy and demonstrated resistance-overcoming potential, allowing for a reduction in activity even at low inhibitor concentrations. These findings underscore the importance of radiobiology in TRT and highlight the relevance of alpha-emitters as well as combination strategies for more effective and well-tolerated cancer treatments.

Translation of abstract (German)

Metastasierende Krebserkrankungen stellen eine zentrale Herausforderung dar und erfordern innovative Behandlungsansätze wie die gezielte Radionuklidtherapie (TRT). Zur Optimierung von TRT und Bekämpfung von Radioresistenzen ist ein grundlegendes Verständnis der radiobiologischen Mechanismen entscheidend, welche vom Radionuklidtyp, der Aktivität sowie der zellulären Lokalisation des Radiopharmazeutikums abhängig sind. Anhand des zielgerichteten Radiopharmazeutikums PSMA-617 für Prostatakrebs wird untersucht, wie die physikalischen Unterschiede des klinisch-erprobten Alpha-Emitters Ac-225 und Beta-Minus-Emitters Lu-177 die strahlenbiologische Wirksamkeit und den Therapieerfolg beeinflussen. Die Auswertung von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) mittels gamma-H2AX-Immunfluoreszenzfärbung und Zellproliferationsassays zeigte eine Überlegenheit des Alpha-Emitters gegenüber dem Beta-Minus-Emitter, welcher mit nur einem Prozent der Aktivitätsmenge eine vergleichbare Anzahl an DSB induzierte. Durch gezielte Internalisierung konnte die therapeutische Wirksamkeit der Alpha-Strahlung mit kurzer Reichweite (47–85 μm) signifikant verbessert werden, jedoch nicht bei Beta-Minus-Strahlung mit längerer Reichweite (1,5–1,7mm). Die Anzahl an DSB blieb nach Alpha-Exposition bis zu 72 Stunden auf einem hohen Niveau, während sie nach Beta-Minus-Exposition und externer Photonenbestrahlung zurückging. TRT in Kombination mit DNA-PK-Inhibitor Nedisertib zeigte erhöhte Wirksamkeit und wies sogar bei niedrigen Inhibitorkonzentrationen ein Potenzial zur Reduzierung der eingesetzten Aktivität und Überwindung von Radioresistenzen auf. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Strahlenbiologie in TRT und heben dabei die Relevanz von Alpha-Emittern sowie Kombinationsstrategien für effektivere und verträglichere Krebstherapien hervor.