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Abstract

Forces are fundamental to the function of living systems, driving natural processes such as tissue morphogenesis and locomotion, as well as our ability to interact with living matter, for instance, in the context of therapeutic interventions. Magnetic fields, in particular, offer distinct advantages in biomedical applications due to their ability to penetrate tissues non-invasively and exert forces remotely. Beyond delivering mechanical stimuli, magnetic fields can facilitate the transport of objects through biological media.

This work spans several approaches to generate forces using magnetism at the nano- and microscale, including magnetic field gradients, rotating magnetic fields, and homogeneous magnetic fields. These strategies are applied in various biomedical contexts to enable characterization, manipulation, and transport of nano- and microscale objects. Furthermore, when direct mechanical forces alone are insufficient to achieve the desired outcomes, the thesis investigates an alternative strategy to locally disrupt a principal biological barrier, thereby facilitating transport within complex biological environments.

The thesis begins with a quantitative analysis of the force ranges achievable through different magnetic strategies and their implications for biomedical applications. Subsequently, a method is developed to quantify the magnetic properties of individual particles suspended in liquid using magnetic field gradients. Magnetic stimuli are then applied to cells with the aim of developing tools to investigate mechanotransduction. In this context, cell monolayers are mechanically stimulated using embedded ferrofluid droplets, which serve as magnetically responsive actuators under homogeneous magnetic fields. This platform is subsequently enhanced by introducing a magnetizable probe that locally perturbs the uniform magnetic field, thereby generating spatially confined magnetic field gradients at the microscale. A similar microscale gradient strategy is employed in a separate experimental setup to guide the sprouting of cells that have internalized magnetic nanoparticles, offering a tool for applications in tissue engineering. The final section of the thesis explores the transport of nano- and microscale objects for ophthalmological applications, with the aim of enabling targeted delivery of drugs or therapeutic genes within the eye. The work first addresses transport through potential vitreous substitutes, which are relevant in the treatment of eye conditions. Using magnetic field gradients, suitable hyaluronic acid–based formulations are identified that permit the penetration of nano- and microparticles. Building on these findings, the thesis demonstrates the active propulsion of helical nano- and micropropellers within these materials using rotating magnetic fields, thereby establishing the feasibility of magnetically guided delivery systems in hydrogels that are designed to replace the vitreous body. Finally, the thesis investigates targeted nanoscale transport to retinal cells, where the successful delivery of therapeutic genes holds promise for treating a range of retinal disorders that can lead to blindness. Initial experiments using ex vivo porcine models are used to asses the property of natural barriers impeding nanoscale transport. To address limited permeability, a more refined strategy is introduced, in which enzymes are attached to microparticles to enable localized degradation of the primary biological barrier, thereby facilitating access to the retina. This approach results in enhanced nanoparticle transport across the barrier.

Collectively, this work establishes methods for magnetic-field based force application, targeted manipulation, and controlled transport at the nano- and microscale within complex biological environments. This work introduces novel tools and strategies that advance both mechanobiology and targeted ocular delivery systems.

Translation of abstract (German)

Kräfte sind grundlegend für die Funktion lebender Systeme, und bestimmen natürliche Prozesse wie die Gewebemorphogenese und Fortbewegung. Kräfte sind essentiell für die Fähigkeit, mit lebender Materie zu interagieren und im Zusammenhang mit therapeutischen Interventionen. Insbesondere magnetische Felder bieten in biomedizinischen Anwendungen besondere Vorteile, da sie Gewebe nicht-invasiv durchdringen und Kräfte aus der Ferne übertragen können. Über die mechanische Stimulation hinaus ermöglichen magnetische Felder auch den Transport von Objekten durch biologische Medien.

Diese Arbeit untersucht verschiedene Ansätze, die zur Erzeugung von Kräften mittels Magnetismus im Nano- und Mikrometermaßstab genutzt werden können, u.a. magnetische Feldgradienten, sowie rotierende und homogene Magnetfelder, die durch magnetische Materialien verändert werden. Diese unterschiedlichen Methoden werden in der Dissertation für verschiedene biomedizinische Anwendungen eingesetzt, um die Charakterisierung, Manipulation und den Transport von mikro- und nanoskaligen Objekten zu ermöglichen. Darüber hinaus wird untersucht, wie eine biologische Barriere gezielt lokal abgebaut werden kann, um den Transport durch die Barriere zu ermöglichen.

Diese Dissertation beginnt mit einer quantitativen Analyse verschiedener magnetischer Kräfte, sowie deren Bedeutung für biomedizinische Anwendungen. Anschließend wird eine Methode vorgestellt, mit der sich die magnetischen Eigenschaften einzelner, in Flüssigkeit suspendierter Partikel mithilfe magnetischer Magnetfeldgradienten bestimmen lassen. In der Arbeit werden auch magnetische Werkzeuge zur Untersuchung der Mechanotransduktion vorgestellt. Es wird beschrieben, wie eine Einzellage von Zellen mit eingebetteten Ferrofluidtröpfchen mechanisch, mittels eines homogenen Magnetfelds, stimuliert werden kann. Diese Plattform wird anschließend durch die Einführung einer magnetisierbaren Sonde erweitert, die das ursprünglich homogene Magnetfeld lokal stört und so mikroskalige magnetische Feldgradienten erzeugt. Eine ähnliche Strategie wird in einem separaten Versuchsaufbau eingesetzt, um das Sprießen von Zellen zu steuern, die zuvor magnetische Nanopartikel internalisiert haben, was für Anwendungen in Gewebekulturen von Interesse ist. Der letzte Teil der Dissertation befasst sich mit dem Transport nano- und mikroskaliger Objekte für ophthalmologische Anwendungen, mit der Vision, eine gezielte Verabreichung von Medikamenten oder die Gentherapie innerhalb des Auges zu ermöglichen. Dabei wird zunächst die mikroskalige Fortbewegung durch potenzielle Glaskörperersatzstoffe untersucht, die für die Behandlung verschiedener Augenerkrankungen von Bedeutung sind. Unter Verwendung magnetischer Feldgradienten werden geeignete, auf Hyaluronsäure basierende Gele identifiziert, die eine Penetration von Nano- und Mikropartikeln erlauben. Darauf aufbauend wird die aktive Fortbewegung helikaler Nano- und Mikropropeller in diesen Materialien unter rotierenden Magnetfeldern demonstriert. Dies zeigt die Umsetzbarkeit magnetisch gesteuerter Transportsysteme in Hydrogelen, die als Ersatz für den Glaskörper im Auge konzipiert sind. Abschließend wird der gezielte nanoskalige Transport zu Netzhautzellen untersucht, bei dem die erfolgreiche Einschleusung therapeutischer Gene ein vielversprechender Behandlungsansatz für verschiedene Netzhauterkrankungen, die zur Erblindung führen können, darstellt. Erste Experimente mit ex vivo Schweinemodellen dienen zur Untersuchung der Eigenschaften natürlicher Barrieren, die den nanoskaligen Transport einschränken. Um deren begrenzte Durchlässigkeit zu erhöhen, wird untersucht, wie Enzyme die an Mikropartikel gekoppelt werden, lokal die biologische Barriere abbauen können und es somit ermöglichen, den Transport in die Netzhaut zu erleichtern. Es wird gezeigt werden, dass ein erhöhter Transport von Nanopartikeln durch die Barriere hinweg erzielt werden kann.

Insgesamt werden in dieser Arbeit Methoden zur magnetfeldbasierten Krafteinwirkung realisiert, die eine gezielte Manipulation und den kontrollierten Transport im Nano- und Mikrobereich innerhalb komplexer biologischer Systeme ermöglicht. Dabei werden neue Werkzeuge und Strategien vorgestellt, die sowohl die Mechanobiologie als auch den gerichteten Wirkstofftransport für die Augenheilkunde vorantreiben.