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PDF, English - main document Download (23MB) | Lizenz: Dissecting cleavage mechanisms in tensed collagen fibrils using reactive molecular dynamics simulations by Buhr, Jannik Michael underlies the terms of Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0

Abstract

Collagen is our most important structural protein. As the chief component of tendons, ligaments, and other connective tissue, it experiences extreme forces and exhibits interesting chemistry under external stress. Earlier investigations found mechanoradicals in tensed collagen fibers through the use of electron paramagnetic resonance. However, it was still unclear how homolytic cleavage, the reaction that produces these radicals, competes with other, non-radical reactions that would be more expected in an aqueous medium such as the body. Base-catalyzed hydrolysis was recently shown to be greatly accelerated even by small forces, which would favor it in the competition. In this thesis, I resolve these seemingly contradictory findings with two complementary computational methods. Hybrid quantum mechanics/molecular mechanics simulations unveil the complexity of the hydrolysis reaction and show how the chemical environment of the solvent is crucial and that the unique collagen structure increases the reaction barrier of base-catalyzed hydrolysis. Then, I showcase a new method I developed in collaboration with two colleagues to tackle the comparison at scale: KIMMDY (Kinetic Monte Carlo Molecular Dynamics) allows simulating reactions in molecular dynamics simulations in a way that bridges timescales and is a flexible framework that can easily be extended to novel chemistries. With KIMMDY, I reveal how force concentration in complex cross-linked collagen fibrils can push forces to regimes where homolysis outcompetes hydrolysis.

Translation of abstract (German)

Zusammenfassung Kollagen ist unser wichtigstes strukturelles Protein. Als Hauptkomponente von Sehnen, Bändern und anderem Bindegewebe muss es extremen Kräften standhal- ten und weist eine interessante Chemie unter externer Last auf. Frühere Studien fanden Mechanoradikale in gespannten Kollagenfasern mittels Elektronenspin- resonanz. Wie Homolyse, die Reaktion, die eben diese Radikale produziert, mit anderen, nicht-radikalischen und im wässrigen Medium erwartbaren Reak- tionen in Konkurrenz steht, war bislang unklar. Vor kurzem wurde gezeigt, dass basenkatalysierte Hydrolyse selbst durch kleine Kräfte beschleunigt wird. In dieser Arbeit bringe ich diese augenscheinlich widersprüchlichen Beobach- tungen mit zwei sich ergänzenden, computerbasierten Methoden in Einklang. Hybride quantenmechanische/molekularmechanische Simulationen enthüllen den komplexen Mechanismus der Hydrolysereaktion und zeigen, wie die chemische Umgebung des Lösungsmittels essentiell ist und dass die einzigartige Struktur von Kollagen die Reaktionsbarriere der basenkatalysierten Hydrolyse erhöht. Dann präsentiere ich eine neue Methode, die in Zusammenarbeit mit zwei Kol- legen entstanden ist: KIMMDY (Kinetic Monte Carlo Molecular Dynamics) ermöglicht Reaktionen in molekulardynamischen Simulationen auf eine Weise, die Zeitskalen überspannt und ist ein flexibles Framework, das einfach um neue Chemie erweiterbar ist. Mittels KIMMDY zeige ich, wie Kraftkonzentration in komplexen, quervernetzten Kollagenfibrillen Kräfte in Regime verschieben kann, in denen Homolyseraten diejenigen der Hydrolyse übertreffen.