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Modeling and quantitative analysis of actin cytoskeleton networks

Weichsel, Julian

German Title: Modellierung und quantitative Analyse von Aktin-Zytoskelett Netzwerken

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Abstract

In eukaryotischen Zellen bildet das Strukturprotein Aktin Polymernetzwerke aus, die sehr dynamisch und für viele zelluläre Prozesse lebenswichtig sind. In dieser Arbeit werden theoretische Konzepte vorgestellt, um die Eigenschaften komplexer Aktin-Netzwerkstrukturen zu verstehen und mit Messungen mittels Fluoreszenz- und Elektronenmikroskopie zu vergleichen. Ein Großteil der Arbeit behandelt dabei flache vernetzte Aktinstrukturen, die durch gerichtete Polymerisation gegen eine äußere Kraft anwachsen. Dieser Netzwerktyp ist ein wichtiger Bestandteil von sich bewegenden Zellen, wird aber auch von intrazellulären Pathogenen zur Fortbewegung missbraucht. Eine zentrale, experimentell messbare Eigenschaft solcher Netzwerke ist ihre Kraft-Geschwindigkeits-Relation. Verschiedene aktuelle Messungen ergaben hierfür widersprüchlich erscheinende Ergebnisse. In einem relativ einfachen physikalischen Modell wird gezeigt, dass in wachsenden Aktin-Netzwerken zwei stationäre Filament-Orientierungsverteilungen miteinander konkurrieren. Strukturelle Übergänge zwischen den beiden Architekturen werden durch Änderung der Wachstumsgeschwindigkeit des Netzwerks initiiert. Mit zusätzlichen Annahmen zur mechanischen Stabilität einzelner Filamente werden die experimentell gefundenen Eigenarten der Kraft-Geschwindigkeits-Relation (eine Abfolge von konvexen und konkaven Verläufen sowie Hysterese) theoretisch begründet. Das Modell wird zusätzlich auf Aktinwachstum gegen gekrümmte Hindernisse wie intrazelluläre Pathogene erweitert. Um in der Zukunft spezifische Vorhersagen des Modells experimentell zu überprüfen, wurde eine Methode zur automatischen Analyse von Elektronenmikroskopiebildern von Aktin-Netzwerken entwickelt. Erste Ergebnisse lassen eine gute Übereinstimmung erwarten. Des Weiteren wurde eine Methode entwickelt, um Änderungen in der Aktin-Struktur von adhärenten Zellen in einem Hochdurchsatzverfahren mit Fluoreszenzmikroskopie zu bewerten.

Translation of abstract (English)

Inside eukaryotic cells, the structural protein actin forms polymer networks which are both very dynamic and vital for many cellular processes. In this work, we develop theoretical approaches to model the structure of complex actin networks and to compare specific predictions to fluorescence and electron microscopy data. For the main part of this work, we focus on flat polarized networks of crosslinked actin filaments, which are able to push against an external force by directed polymerization. Such networks are an essential part of migrating cells, in which the constituent filaments protrude the cell membrane at the front. Moreover they are also exploited by pathogens for transport in the cell. An important characteristic of this network growth is the force-velocity relation, for which recent experiments gave conflicting results. Using a generic model for actin network growth, we show that two fundamentally different network architectures compete in growing actin gels. Changing network growth velocity induces transitions between them. With additional assumptions on the mechanical stability of single filaments, we arrive at a unifying framework to explain the puzzling characteristics of the force-velocity relation (both convex and concave parts occur as well as a hysteresis loop). We also extend the model to describe actin network growth against curved obstacles like intracellular pathogens. To test specific predictions of our model in the future, we develop an automatic analysis method for electron microscopy images of actin networks. A first proof-of-principle experiment is performed, which yields results in agreement with the model predictions. Additionally, we introduce another method to quantify changes in actin structures of adherent cells from high-throughput fluorescence microscopy.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Schwarz, Prof. Dr. Ulrich S.
Date of thesis defense: 8. December 2010
Date Deposited: 10. Dec 2010 12:57
Date: 2010
Faculties / Institutes: The Faculty of Physics and Astronomy > Institute for Theoretical Physics
Subjects: 530 Physics
Controlled Keywords: Theoretische Biophysik, Actin, Lamellipodium, Computersimulation, Reaktionsdynamik
Uncontrolled Keywords: theoretical biophysics , actin , lamellipodium , computer simulation , reaction kinetics
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