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Diffusion Processes in the Interphase Cell Nucleus - Connections between Chromatin Structure, Chromatin Dynamics and Macromolecular Transport

Fritsch, Christian Claus

German Title: Diffusionsprozesse im Interphasenzellkern - Zusammenhänge zwischen Chromatinstruktur, Chromatindynamik und Makromolekularem Transport

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Abstract

The metabolism of a living cell requires a permanent transport of various macromolecules. In the cell nucleus, this transport is accomplished by diffusion and takes place in a dense network of chromatin fibers. This work deals with connections between the structure of chromatin fibers, their dynamics and the diffusional transport of macromolecules in the cell nucleus. The chromatin fibers are represented on a Cartesian lattice, based on the model of a semi-flexible chain polymer. Using a Monte Carlo procedure, specific lattice chain conformations that correspond to chromatin fibers in interphase are generated. Thereafter, random walks simulate the macromolecular diffusion in the thus created chromatin network The influences of chromatin structure on the mobility of diffusing macromolecules are investigated, particularly those arising from the folding into spatially separated subvolumes of the cell nucleus. This folding principle is known as compartmentalization and can be induced by the formation of specific chromatin loops. The simulations show that the fiber structure governs the spatial distribution of chromatin on different length scales in the cell nucleus. A measure of inhomogeneity is introduced to connect the spatial distribution of chromatin to the diffusion coefficient, the anomaly parameter and the characteristic length scale of anomalous diffusion. The determinability of this measure of inhomogeneity with confocal microscopy and DNA sequence analyses is examined, and different models of diffusion in polymer systems are compared to the simulations. Further, the effects of chromatin dynamics and a high concentration of diffusing macromolecules on the diffusion behavior are analyzed. Chromatin dynamics enhances the accessibility of the chromatin network, particularly in the case of a high concentration of mutually obstructing diffusing macromolecules. The obstruction of individual diffusing macromolecules by chromatin fibers can be distinguished from the obstruction caused by other diffusing macromolecules in terms of diffusion coefficients and the characteristic length scales of anomalous diffusion. The dynamics of chromatin is only slightly decelerated by a high concentration of diffusing macromolecules. A high density of chromatin and the entanglement of chromatin fibers cause much greater deceleration.

Translation of abstract (German)

Der Stoffwechsel einer lebenden Zelle erfordert einen dauerhaften Transport verschiedener Makromoleküle. Im Zellkern geschieht dieser Transport im Wesentlichen durch Diffusion und findet in einem dichten Netzwerk aus Chromatinfasern statt. Diese Arbeit behandelt die Zusammenhänge zwischen der Struktur von Chromatinfasern, deren Dynamik und dem diffusiven Transport von Makromolekülen im Zellkern. Hierfür werden die Chromatinfasern basierend auf dem Modell semiflexibler Kettenpolymere auf einem Kartesischen Gitter dargestellt, und dann durch ein Monte-Carlo-Verfahren in einen Zustand gebracht, der dem in der Interphase eines Zellkerns entspricht. Anschließend wird durch Random Walks die Diffusion von Makromolekülen in dem so erzeugten Chromatinnetzwerk simuliert. Es wird untersucht wie die Struktur von Chromatinfasern, insbesondere die Faltung in räumlich voneinander abgrenzbare Teilregionen des Zellkerns - ein Prinzip, das als Kompartimentierung bezeichnet wird, und das durch die Bildung von Chromatinschleifen erreicht wird - die Mobilität diffundierender Makromoleküle beeinflusst. Die Simulationen zeigen, dass die Faserstruktur die räumliche Verteilung von Chromatin auf verschiedenen Längenskalen im Zellkern reguliert. Es wird ein Maß für Inhomogenität eingeführt, das die räumliche Verteilung mit dem Diffusionskoeffizienten, dem Anomalieparameter und der charakteristischen Längeskala, auf der die Diffusion anomal ist, verbindet. Die Bestimmbarkeit dieses Maßes für Inhomogenität durch Konfokalmikroskopie und DNA-Sequenzanalysen wird untersucht und verschiedene Modelle für den diffusiven Transport in Polymersystemen mit den Simulationen verglichen. Im Weiteren werden die Auswirkungen der Dynamik der Chromatinfasern und einer erhöhten Konzentration von frei beweglichen Makromolekülen auf das Diffusionsverhalten analysiert. Es wird gezeigt, dass die Chromatindynamik die Zugänglichkeit des Chromatinnetzwerks erhöht, insbesondere im Fall einer hohen Dichte von diffundierenden und sich gegenseitig behindernden Makromolekülen. Die Behinderung der einzelnen diffundierenden Makromoleküle durch die Chromatinfasern lässt sich von der, die durch andere frei diffundierende Makromoleküle hervorgerufen wird, bei hohen makromolekularen Dichten anhand der Diffusionskoeffizienten und der charakteristischen Längeskala der anomalen Diffusion unterscheiden. Die Chromatindynamik selbst wird nur geringfügig durch hohe Konzentrationen frei diffundierender Makromoleküle verlangsamt. Eine viel stärkere Verlangsamung wird durch eine hohe Chromatindichte und eine Verflechtung der Chromatinfasern hervorgerufen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Langowski, Prof. Dr. Jörg
Date of thesis defense: 2. February 2011
Date Deposited: 14. Feb 2011 10:50
Date: 2010
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 530 Physics
Controlled Keywords: Chromatin, Diffusion, Interphase, Biophysik, Computersimulation
Uncontrolled Keywords: Chromatinfaltung , Monte-Carlo-Simulation , Gittermodell , makromolekularer Transport chromatin folding , Monte Carlo simulation , lattice model , macromolecular transport
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