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Molecular mechanism of wall tension-induced zyxin activation in endothelial cells

Suresh Babu, Sahana

German Title: Moleculare Mechanismen der wandspannungsinduzierten Aktivierung von Zyxin in Endothelzellen

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Abstract

Hypertension is a major predisposing factor for developing chronic endothelial dysfunction and a predominantly synthetic vascular smooth muscle cell phenotype. Therefore, the disease is one of the classical risk factors for atherosclerosis, arterial hypertrophy/hyperplasia and, consequently, cardiac hypertrophy. Despite these severe clinical consequences, surprisingly little is known about the primary signalling events leading to pressure or wall tension-induced phenotype changes of vascular cells. For the first time, the mechanisms of wall tension or stretch-induced activation of the specific mechanotransducer protein zyxin and its action as a transcription factor could be delineated in endothelial cells in vitro and in situ at the molecular level. Activation of zyxin is mediated by a hierarchical chain of events starting with the cation channel TRPC3, TRPC3-mediated or reinforced release of the autacoids ET-1 and, consecutively, ANP and, finally, the ANP receptor GC-A/cyclic GMP/ protein kinase G mediated phosphorylation of zyxin at serine-142. This phosphorylation enables zyxin to translocate to the nucleus where it affects the expression of approximately 70% of all stretch sensitive genes in endothelial and smooth muscle cells by binding to a novel stretch-sensitive promoter motif, the PyPu-box. This motif is found in all zyxin-dependent genes so far analysed. The detailed characterization of this complex pathway, specifically activated in response to mechanical overload in vascular cells, opens the possibility to interfere with early phases of pressure-/stretch-induced vascular remodelling process in vivo at several levels. Besides targeting the, quite pleiotropic, main mediators of zyxin activation, ET-1 and ANP, zyxin may be targeted directly, e.g., by use of decoyoligonucleotides that specifically prevent it from acting as a transcription factor.

Translation of abstract (German)

Eine chronische arterielle Hypertonie führt aufgrund mechanischer Überlastung zu dysfunktionalen Blutgefäßen, d. h. auf Zellebene zu einer endothelialen Dysfunktion und zu einem synthetischen Phänotyp glatter Gefäßmuskelzellen. Nicht überraschend ist deshalb, dass sie ein klassischer Risikofaktor für Arteriosklerose und hypertophen/hyperplastischen Gefäßwandumbau ist. Trotz ihrer klinischen Bedeutung sind die Mechanismen früher Phasen druckinduzierter Phänotypänderungen vaskulärer Zellen bisher wenig untersucht. In dieser Arbeit wurden zum ersten Mal die molekularen Mechanismen der druckbzw. dehnungsinduzierten Aktivierung des spezifischen Mechanotransducer-Proteins Zyxin in vitro und in situ untersucht. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Zyxin eigene Transkriptionsfaktoraktivität besitzt. Die Aktivierung von Zyxin wird durch eine hierarchisch organisierte Signaltransduktionskaskade induziert, an deren Anfang die Aktivierung des Kationenkanals TRPC3 steht. Dies führt zu einer Ausschüttung von Endothelin-1 (ET-1) und danach, vermittelt durch den B-Typ Rezeptor von ET-1, von atrialem natriuretischem Peptid (ANP). ANP schließlich aktiviert seinen Guanylatzyklaserezeptor GC-A was zu einer cGMP vermittelten Phosphorylierung von Zyxin an Serin 142 durch die cGMP-abhängige Proteinkinase G führt. Diese Phosphorylierung ist notwendig für die Translokation von Zyxin in den Zellkern. Die wahrscheinlich zentrale Bedeutung von Zyxin für den (frühen) druckinduzierten Gefäßwandumbau wird dadurch unterstrichen, dass das Protein annähernd 70% aller dehnungssensitiven Gene reguliert indem es an ein neues Bindungsmotiv dehnungssensitiver Genpromotoren, die PyPu-box, bindet. Die detaillierte Charakterisierung dieses komplexen dehnungsspezifischen Signalweges eröffnet in Zukunft die Möglichkeit schon während früher Phasen des druckinduzierten Gefäßumbaus in den Prozess einzugreifen. Neben eher pleiotropen Möglichkeiten die Zyxinaktivierung zu unterbinden, etwa eine pharmakologische Hemmung des B-Typ ET-1 Rezeptors, soll vor allem eine direkte Hemmung der Transkriptionsfaktoraktivität von Zyxin durch Decoy-Oligonukleotide versucht werden.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Frings, Prof. Dr. Stephan
Date of thesis defense: 26 July 2011
Date Deposited: 01 Aug 2011 14:31
Date: 2011
Faculties / Institutes: Service facilities > Centre for Organismal Studies Heidelberg (COS)
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: zyxin activation , zyxin in walltension , zyxin in endothelial cells
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