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Functional characterisation of Mig30 and IGFBP-rP10 in early Xenopus laevis development

Magin, Cornelia

German Title: Funktionelle Charakterisierung von Mig30 und IGFBP-rP10 in der frühen Entwicklung von Xenopus laevis

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Abstract

Das System der insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGFs) wurde über die letzten Jahre intensiv erforscht, weil es viele Schlüsselaspekte des Lebens beeinflusst. Die biologischen Funktionen der IGFs werden über ihre Rezeptoren vermittelt und IGF Signale werden von insulinähnlichen Wachstumsfaktorbindeproteinen (IGFBPs) in komplexer Weise moduliert, die noch wenig verstanden ist. Insulinähnliche Wachstumsfaktorbindeprotein-verwandte Proteine (IGFBP-rPs) sind eine heterogene Proteinklasse, die mit den IGFBPs eine konservierte N-terminale Wachstumsfaktor-Bindedomäne (IB) gemeinsam haben. Obwohl es bekannt ist, dass einige IGFBP-rPs IGFs in vivo binden können, ist es nicht bekannt ob diese Interaktionen physiologisch relevant sind. Diese Arbeit demonstriert zum ersten Mal, dass die Xenopus IGFBP-rPs, Mig30 und IGFBP-rP10, Komponenten des IGF Systems sind und dass sie als IGF Signal-abhängige Modulatoren der Wnt und BMP Signalwege agieren. Überexpressions Experimente in Xenopus Embryonen und Ratten Chondrocyten zeigen, das Mig30 als Aktivator und Inhibitor des IGF Signalweges fungieren kann. Für die Inhibition von IGF1 ist die N-terminale IB Domäne essentiell. Die Funktion von IGFBP5 wird dagegen durch die C-terminale IgC2-Domäne von Mig30 inhibiert. Unter experimentellen Bedingungen in welchen Mig30 und IGFBP-rP10 IGF Signale unterstützen ist der BMP Signalweg blockiert. Der Wnt/ß-catenin Signalweg kann in IGF-abhängiger Weise nur von Mig30 blockiert werden. Die endogenen Funktionen von Mig30 und IGFBP-rP10 wurden in Xenopus Embryonen mittels einer Gen-Knockdown Strategie analysiert. Diese Experimente zeigen, dass beide Proteine als Inhibitoren des IGF Signalweges fungieren. Inhibition von Mig30 und IGFBP-rP10 Funktion begünstigt Wnt/ß-catenin und BMP Signale. Zellen mit reduzierter Mig30 oder IGFBP-rP10 Funktion in Xenopus Embryonen können nicht in Epidermis und Neuralgewebe differenzieren und verharren in einem Vorläufer Stadium in dem epidermal und neuronal noch nicht spezifiziert sind. Die Funktion von Mig30 und IGFBP-rP10 besteht darin die räumliche und zeitliche Aktivität von Wnt und BMP Signalen in einer IGF-abhängigen Weise zu kontrollieren. Diese Signalwege sind essentiell für die Spezifikation von Neuralplatte, Neuralleiste und auch für die neuronale Differenzierung.

Translation of abstract (English)

The insulin-like growth factor (IGF) system was intensively studied over the past decades because it has an impact on numerous key aspects of life. In Xenopus the IGF pathway is required for head and neural development. Biological actions of IGFs are mediated through their receptors and IGF signals are modulated by insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs) in a complex manner that is poorly understood. Insulin-like growth factor binding protein-related proteins (IGFBP-rPs) are a heterogeneous class of proteins that share a conserved N-terminal insulin-like growth factor binding (IB) domain with conventional IGFBPs. Although it was shown that some IGFBP-rPs can bind IGFs in vitro, it is not known if their IGF interaction is physiological relevant. This work demonstrated for the first time that the Xenopus IGFBP-rPs mixer inducible gene30 (Mig30) and insulin-like growth factor binding protein-related protein10 (IGFBP-rP10) are components of the IGF system and that they act as IGF signalling-dependent modulators of the Wnt and BMP signalling pathways. Gain of function experiments in Xenopus embryos and rat chondrocytes showed that Mig30 can act as an activator or inhibitor of IGF signalling. For the inhibition of IGF1 the N-terminal IB domain of Mig30 is essential whereas for antagonising IGFBP5 function the C-terminal IgC2 domain is required. Under experimental conditions in which Mig30 and IGFBP-rP10 augment IGF signalling the BMP pathway is inhibited. Only Mig30 however was able to inhibit the Wnt/β-catenin pathway in an IGF-dependent manner. The endogenous functions of Mig30 and IGFBP-rP10 in Xenopus embryos were determined by an antisense morpholino oligonucleotide mediated knockdown strategy. These experiments revealed that both proteins act as inhibitors of IGF signalling. Inhibition of Mig30 and IGFBP-rP10 function promoted Wnt/β-catenin and BMP signalling. Cells in Mig30 and IGFBP-rP10 deficient Xenopus embryos failed to differentiate into epidermis and neural tissue and maintained a precursor state which is not yet committed to epidermal or neuronal lineage. The function of Mig30 and IGFBP-rP10 therefore is to regulate in an IGF-dependent manner the spatial and temporal activity of Wnt and BMP signalling. These pathways are essential for the specification of neural plate tissue and neural crest cells as well, as for neuronal differentiation.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Steinbeisser, Prof. Dr. Herbert
Date of thesis defense: 20 July 2011
Date Deposited: 08 Aug 2011 09:18
Date: 2011
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Heidelberg > Institut für Humangenetik
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Mig30 , IGFBP-rP10 , IGFBP-rP , Xenopus laevisMig30 , IGFBP-rP10 , IGFBP-rP , Xenopus laevis
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