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Molecular mechanisms of anti-proliferative effects of the Traditional Chinese Medicinal compound Rocaglamide A on cancers

Neumann, Jennifer

German Title: Die molekularen Mechanismen der Rocaglamide vermittelten Hemmung der Proliferation von Krebszellen

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Abstract

Die Fehlregulation des Zellzyklus ist eine von zehn beschriebenen Merkmalen von Krebs. Daher ist eine vielversprechende Strategie, in der Krebsbehandlung diese Fehlregulation anzugreifen. Die Traditionelle Chinesische Medizin setzt hauptsächlich auf den Einsatz pflanzlicher Extrakte. Aus der Pflanzenfamilie Meliaceae, insbesondere dem Genus Aglaia, wurden verschiedene aktive Wirkstoffe isoliert, die sogenannten Rocaglamide Derivate. Durch ihre proliferationsinhibierende Wirkweise auf Tumorzellen, die in in vitro und in vivo Studien gezeigt wurde, hemmen sie das Wachstum von Krebs und sind so potentielle, neue Medikamente in der Krebstherapie. Insbesondere das Rocaglamide Derivat Roc A verfügt über proliferationsinhibierende Effekte auf Tumorzellen, doch bisher war der molekulare Mechanismus unbekannt. Um den Mechanismus der Roc A vermittelten Hemmung der Proliferation von Krebszellen zu untersuchen, wurden verschiedene Krebszelllinien des blutbildenden Gewebes nach Behandlung mit Roc A untersucht. Es wurde gezeigt, dass Roc A durch die Herunterregulation von Cdc25A einen schnellen G0/G1 Zellzyklusarrest induziert. Cdc25A ist ein essentielles Protein, welches den Übergang der G1 in die S Phase im Zellzyklus reguliert. Die Herunterregulation dieses Proteins führt daher zu einem sofortigen Stopp des Zellzyklus. Weitere Untersuchungen am molekularen Wirkmechanismus von Roc A konnten zeigen, dass Roc A einen ähnlichen Signalweg induziert, wie er nach Schädigung von DNA auftritt. Es konnte dargestellt werden, dass die beiden Zellzyklus Checkpoint Kinasen, Chk1 und Chk2, an der Herunterregulation von Cdc25A beteiligt sind. Nachforschungen, auf welche Weise der molekulare Interaktionspartner von Roc A, PHB1, an dem beobachteten Zellzyklusarrest beteiligt ist, haben ergeben, dass in PHB1-defizienten Zellen der Erk-Signalweg herunter reguliert ist. Dies führt zu einer verminderten Proteinneusynthese, welches eine verringerte Expression von wichtigen Proteinen des Zellzyklus zur Folge hat. Hierdurch wird ein langsamerer aber beständiger Zellzyklusarrest ausgelöst. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Studie ein neuer von Roc A vermittelter molekularer Mechanismus identifiziert wurde, der durch die Herunterregulation von Cdc25A zu einer schnellen Hemmung der Zellproliferation führt. Ein beständiger Zellzyklusarrest wird durch die Interaktion von Roc A mit seinem molekularen Interaktionspartner PHB1 ausgelöst. Die vorliegenden Untersuchungen fördern den Ansatz, Roc A zu einem neuen, potentiellen Medikament in der Krebstherapie zu entwickeln.

Translation of abstract (English)

Cell cycle deregulation has been considered as one of the ten described hallmarks of cancer. Targeting cell cycle deregulation is therefore thought to be one of the promising strategies for cancer treatment. In Traditional Chinese Medicine herbal extracts are by far the most common elements used. Several active compounds, the rocaglamide derivatives, have been isolated from the genus Aglaia of the plant family Meliaceae. These compounds have been shown to exhibit anti-cancer activities via inhibition of tumour proliferation in vitro and in vivo and, as such, they have the potential to be developed into new anti-cancer drugs. The rocaglamide derivative Roc A exerts anti-proliferative effects on tumour cells. However, the direct mechanism remained elusive. Therefore, this study aimed at elucidating the mechanism of Roc A-mediated inhibition of tumour cell proliferation. It could be shown that Roc A, the first identified Roc compound, induced G0/G1 cell cycle arrest in haematological cancer cells through two independent pathways. Rapid cell cycle arrest is achieved via Cdc25A downregulation. Cdc25A is an essential protein for regulation of G1-S cell cycle transition. Downregulation of this protein will lead to immediate halt in cell cycle progression. Further investigation of the molecular mechanisms by which Roc A downregulates Cdc25A revealed a new signalling pathway triggered by Roc A that resembles the DNA damage response pathway. It could be shown that the cell cycle checkpoint kinases Chk1 and Chk2 are involved in the Roc A-mediated downregulation of Cdc25A. Investigation how the molecular target of Roc A, PHB1, may be involved in the observed cell cycle arrest showed that in PHB1-deficient cells the Erk-pathway is downregulated and through this protein de novo synthesis is diminished. This subsequently leads to G0/G1 arrest in PHB1-deficient cells and to decreased expression of cell cycle proteins. In summary, this study revealed a new Roc A-induced signalling pathway that leads to inhibition of cell proliferation via rapid downregulation of Cdc25A. In addition, prolonged cell cycle arrest is achieved through decreased protein de novo synthesis of necessary cell cycle proteins. Thus, this study further supports Roc A as a potential new anti-cancer drug.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Eils, Prof. Dr. Roland
Date of thesis defense: 28 March 2012
Date Deposited: 24 Apr 2012 12:03
Date: 2012
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Chinesische Medizin, Tumor, Tumorimmunologie, Lymphom, Krebs <Medizin>
Uncontrolled Keywords: TCM , Rocaglamide , Tumour , proliferation , anti-cancer
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