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Parameter estimation for stochastic models of biochemical reactions

Zimmer, Christoph

German Title: Parameterschätzung für stochastische Modelle biochemischer Reaktionen

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Abstract

Parameter estimation is central for the analysis of models in Systems Biology. Stochastic models are of increasing importance. However, parameter estimation for stochastic models is still in the early phase of development and there is need for efficient methods to estimate model parameters from time course data which is intrinsically stochastic, only partially observed and has measurement noise. The thesis investigates methods for parameter estimation for stochastic models presenting one efficient method based on integration of ordinary differential equations (ODE) which allows parameter estimation even for models which have qualitatively different behavior in stochastic modeling compared to modeling with ODEs. Further methods proposed in the thesis are based on stochastic simulations. One of the methods uses the stochastic simulations for an estimation of the transition probabilities in the likelihood function. This method is suggested as an addition to the ODE-based method and should be used in systems with few reactions and small state spaces. The resulting stochastic optimization problem can be solved with a Particle Swarm algorithm. To this goal a stopping criterion suited to the stochasticity is proposed. Another approach is a transformation to a deterministic optimization problem. Therefore the polynomial chaos expansion is extended to stochastic functions in this thesis and then used for the transformation. The ODE-based method is motivated from a fast and efficient method for parameter estimation for systems of ODEs. A multiple shooting procedure is used in which the continuity constraints are omitted to allow for stochasticity. Unobserved states are treated by enlarging the optimization vector or using resulting values from the forward integration. To see how well the method covers the stochastic dynamics some test functions will be suggested. It is demonstrated that the method works well even in systems which have qualitatively different behavior in stochastic modeling than in modeling with ODEs. From a computational point of view, this method allows to tackle systems as large as those tackled in deterministic modeling.

Translation of abstract (German)

Parameterschätzung ist sehr wichtig für die Analyse von Modellen in der Systembiologie. Stochastische Modelle sind von wachsender Bedeutung. Allerdings ist Parameterschätzung für stochastische Modelle noch im Anfangssstadium der Entwicklung und es besteht Bedarf an effizienten Methoden, Modellparameter zu schätzen auf Basis von Zeitreihendaten mit intrinsischer Stochastizität, die nicht vollständig beobachtbar sind und mit Messfehlern aufgezeichnet werden. Die Arbeit untersucht Methoden für die Parameterschätzung und zeigt eine Methode auf, die auf Integration von gewöhnlichen Differentialgleichungen basiert, mit der man Parameter selbst von Modellen schätzen kann, deren Systemdynamik sich im stochastischen Modell qualitativ vom Differentialgleichungsmodell unterscheidet. Weitere Methoden basieren auf stochastischen Simulationen. Eine Methode nutzt die stochastischen Simulationen, die Ubergangswahrscheinlichkeiten in der Likelihood Funktion zu schätzen. Diese Methode sei als Ergänzung zur auf Differentialgleichungen basierten Methode empfohlen für Systeme mit wenigen Reaktionen und kleinen Zustandsräumen. Das resultierende Optimierungsproblem ist stochastisch und kann mit Hilfe eines Particle Swarm Algorithmus gelöst werden. Dafür wird ein an die Stochastizität angepasstes Abbruchkriterium eingeführt. Ein weiterer Ansatz ist eine Transformation in ein deterministisches Optimierungsproblem. Dafür erweitert diese Arbeit die sogenannte polynomielle Chaos-Entwicklung auf stochastische Funktionen und nutzt sie für die Transformation. Die auf Differentialgleichungen basierende Methode ist von einer schnellen und effizienten Methode für Parameterschätzung bei Systeme von Differentialgleichungen motiviert. Ein Mehrzielverfahren wird verwendet, in dem die Stetigkeitsbedingungen weggelassen werden, um die Stochastizät zu berücksichtigen. Falls es Systemzustände gibt, die nicht beobachtetet werden, wird der Optimierungsvektor vergrößert oder die Ergebnisse der Vorwärtsintegration verwendet. Um zu prüfen, wie gut die Methode die Stochastizität widerspiegelt, werden einige Kennzahlen vorgeschlagen. Es wird demonstriert, dass die Methode auch bei Systemen erfolgreich ist, deren dynamisches Verhalten bei der stochastischen Modellierung qualitativ verschieden ist vom Verhalten bei Modellierung mit Differentialgleichungen. Was die Rechenzeit betrifft, ermöglicht die Methode eine Behandlung von Systemen gleicher Größe, wie es bei der Parameterschätzung für Modelle von Differentialgleichungen geschieht.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Bock, Prof. Dr. Hans Georg
Date of thesis defense: 18. June 2012
Date Deposited: 09. Jul 2012 15:22
Date: 2012
Faculties / Institutes: Service facilities > Bioquant
Service facilities > Interdisciplinary Center for Scientific Computing
Subjects: 510 Mathematics
Uncontrolled Keywords: Parameter estimation , stochastic models , Systems Biology , biochemical reactions
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