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Impact of mast cell deficiency on immunological parameters and autoimmunity

Weiser, Anne

German Title: Einfluss von Mastzell-Defizienz auf immunologische Parameter und Autoimmunität

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Abstract

Mast cells originate from hematopoietic stem cells and leave the bone marrow as early lineage progenitors. After entering peripheral tissues they differentiate into mature cells expressing the stem cell factor receptor Kit and the high-affinity receptor for immunoglobulin IgE FcεRI. Mast cells have long been recognized as the principle effector cells in IgE-mediated type I hypersensitivity. In recent years several lines of evidence have suggested that mast cells might be involved in other disease models as well, including autoimmune models for multiple sclerosis and rheumatoid arthritis. So far, these studies have relied on mice lacking mast cells due to naturally occurring mutations of the tyrosine kinase Kit. However, impaired Kit signalling as in KitW/Wv mice does not only result in mast cell deficiency, but causes many defects in multiple other cell types inside and outside of the immune system. Thorsten Feyerabend in our laboratory generated a new Cre knock-in strain by insertion of Cre recombinase into the mast cell carboxypeptidase A (Cpa3) locus. Surprisingly, Cpa3Cre/+ mice selectively lack mast cells in connective and mucosal tissues due to genotoxic effects of sustained Cre expression and hence represent a novel mast cell deficiency model with intact Kit function. The present study demonstrated the entire absence of mast cells in skin and peritoneal cavity by flow cytometry, histology and mRNA expression profiling. Cpa3Cre/+ mice were fully refractory to IgE-mediated anaphylaxis, and this defective response was rescued by reconstitution with cultured mast cells. With exception of the complete ablation of mast cells and a partial reduction in basophils, other hematopoietic lineages in Cpa3Cre/+ mice developed normally. Contrasting previous studies in KitW/Wv mice, Kit-proficient Cpa3Cre/+ mice were fully susceptible to antibody-mediated K/BxN arthritis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). The different results obtained from Kit mutant mice compared to selectively mast cell-deficient Cpa3Cre/+ mice call for a careful re-evaluation of the immunological function of mast cells beyond allergy.

Translation of abstract (German)

Mastzellen stammen von hämatopoetischen Stammzellen ab und verlassen das Knochenmark als undifferenzierte Vorläuferzellen. Sie differenzieren erst im Gewebe zu reifen Zellen aus und exprimieren dann neben dem Stammzellfaktor-Rezeptor Kit auch den hochaffinen IgE-Rezeptor FcεRI auf ihrer Oberfläche. Mastzellen wurden bisher hauptsächlich als Effektorzellen in der IgE-vermittelten allergischen Reaktion vom Soforttyp wahrgenommen. Es gibt jedoch vermehrt Hinweise, dass Mastzellen auch in anderen Krankheitsmodellen, unter anderem in den experimentellen Autoimmun-Modellen für Multiple Sklerose oder Rheumatoider Arthritis, involviert sein könnten. Diese Erkenntnisse beruhen auf Studien mit Mausstämmen, wie dem KitW/Wv Stamm, welche bedingt durch eine natürlich auftretende Mutation in der Rezeptor-Tyrosinkinase Kit keine Mastzellen besitzen. Allerdings führt die verminderte Signalweiterleitung durch den mutierten Kit-Rezeptor nicht nur zu Mastzell-Defizienz sondern verursacht auch Defekte in zahlreichen weiteren Zelltypen innerhalb und außerhalb des Immunsystems. Thorsten Feyerabend aus unserer Arbeitsgruppe hat einen neuen Cre knock-in Stamm generiert, der Cre-Rekombinase unter Kontrolle des Mastzell-spezifischen carboxypeptidase A (Cpa3) Lokus exprimiert. Überraschenderweise fiel bei histologischen Untersuchungen im Bindegewebe und in den Schleimhäuten von Cpa3Cre/+ Mäusen ein selektiver Verlust von Mastzellen auf, was auf die genotoxische Wirkung lang anhaltender Cre-Expression zurückgeführt werden kann. Somit repräsentiert der Cpa3Cre/+ Stamm ein neues Mastzell-defizientes Mausmodell mit funktionell intaktem Kit-Rezeptor. In der vorliegenden Arbeit wurde die komplette Mastzell-Ablation in Haut und Peritonealhöhle anhand von Durchflusszytometrie, Histologie und mRNA Expressions-Analysen demonstriert. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Cpa3Cre/+ Mäuse keine IgE-vermittelte Anaphylaxie-Reaktion ausbilden. Dieser Phänotyp konnte durch den adoptiven Transfer von kultivierten Mastzellen aufgehoben werden. Mit Ausnahme der kompletten Ablation der Mastzell-Linie und einer partiellen Reduktion von Basophilen, bildeten sich alle weiteren hämatopoetischen Linien in Cpa3Cre/+ Mäusen normal aus. Im Gegensatz zu bisherigen Studien mit KitW/Wv Mäusen, entwickelten Kit-kompetente Cpa3Cre/+ Mäuse einen normalen Krankheitsverlauf in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) und der K/BxN Serumtransfer-Arthritis. Aufgrund der unterschiedlichen Ergebnisse aus Experimenten mit Kit-Mutanten und selektiv Mastzell-defizienten Cpa3Cre/+ Mäusen sollte eine umfassende Re-Evaluierung der immunlogischen Funktion von Mastzellen außerhalb ihrer Beteiligung in allergischen Reaktionen vorgenommen werden.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Rodewald, Prof. Dr. Hans-Reimer
Date of thesis defense: 29 January 2013
Date Deposited: 27 Feb 2013 11:09
Date: 28 November 2012
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Mastzellen, Autoimmunität, Cre-Toxizität, Zellablation
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