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The role of cellular memory modules in the determination and transdetermination of Drosophila melanogaster imaginal disc cells

Maurange, Cedric

German Title: Die Rolle von Cellular Memory Modules in der Determination und Transdetermination von Imaginalscheiben-Zellen von Drosophila melanogaster

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Abstract

The Polycomb-group (PcG) and trithorax-group (trxG) proteins ensure this function through their interplay at chromosomal elements, termed Cellular Memory Modules (CMMs), by creating stable and inheritable chromatin structures. By this way, CMMs are able to remember the embryonic state of transcription of homeotic genes and to maintain it throughout development. I asked whether such CMMs could also control expression of genes involved in patterning imaginal discs during larval development, which expression pattern may be modulated with time. The results demonstrate that expression of one of these genes, hedgehog, once activated, is maintained by a CMM even when the initial activator has disappeared. These experiments suggest that the chromatin-based epigenetic inheritance of gene expression involving CMMs may be widely spread. This implies that during imaginal disc patterning, the determination of a morphogenetic field is not only established by the surrounding combinations of signaling molecules but is also dependent from the history of the composing cells. Transdetermination is a switch of disc identity that occurs in some cells, under specific conditions, when cells are already determined. It was shown to appear in Drosophila when manually fragmented imaginal discs were cultivated for a period of time allowing several cell divisions. It is still unclear what factors are involved in the switch to the new identity and how cells are able to inherit it through cell divisions. I investigated the role of PcG and trxG genes in the determination and transdetermination of imaginal disc cells. My results show that reducing the concentration of some PcG members in the cells affects the frequency of transdetermination suggesting that some genes involved in the establishment of the new disc identity are targets of PcG-mediated regulation. Furthermore, PcG proteins may also be required for the accurate inheritance of the new transdetermined state through mitosis. These results suggest that the establishment and the maintenance of the new cell identity is generated through the switching of the activation state of the CMM of developmental genes. In conclusion, several conditions are defined that may favour or are necessary for transdetermination, in which a transient downregulation of some PcG/trxG proteins as well as several rounds of DNA replication may facilitate the switch of CMMs. Finally, I discuss these results with a perspective on how the control of CMM switching may have applications for medical research in tissue remodeling.

Translation of abstract (German)

Die Mechanismen des Zellgedächtnisses erlauben, dass sich Zellen an ihrem während der Embryonalentwicklung eingerichteten Determinationszustand über viele mitotische Zellteilungen hinweg bis zum Ende ihrer Entwicklung erinnern. Die Proteine der Polycomb- (PcG) und der Trithorax-Gruppe (trxG) üben diese Funktion durch Wechselwirkung mit chromosomalen Elementen, sogenannte ?Cellular Memory Modules? (CMMs), aus und schaffen dadurch stabile und vererbbare Chromatinstrukturen. Auf diese Weise können CMMs sich an ihren embryonalen Zustand der homöotischen Genexpression erinnern und diese während der Entwicklung beibehalten. Meine Fragestellung war, ob solche CMMs auch Gene kontrollieren können, die bei der Ausprägung der Imaginalscheiben während der Larvalentwicklung involviert sind, und deren Expressionsmuster zeitlich reguliert werden. Die Resultate bestätigen, dass die Expression einer dieser Gene, in unserem Fall hedgehog, nach einmaliger Aktivierung über CMM aufrechterhalten wird, auch wenn der anfängliche Aktivator nicht länger vorhanden ist. Diese Versuche legen nahe, dass die auf Chromatin-Ebene basierende epigenetische Aufrechterhaltung der Genexpression, bei der CMMs involviert sind, einen weit verbreiteten Regulationsmechanismus darstellt. Dies besagt, dass während der Bildung der Imaginalscheibe die Determinierung einer morphogenetischen Region nicht nur von der Kombination umgebender Signalmoleküle, sondern auch von der Herkunft der Gründerzellen abhängig ist. Transdetermination ist eine Änderung der Imaginalscheiben-Identität, die unter spezifischen Bedingungen in einigen Zellen stattfindet, wenn Zellen bereits determiniert sind. Dies wurde in Drosophila gezeigt, als fragmentierte Imaginalscheiben eine Zeit lang in vivo kultiviert wurden und mehrere Zellteilungen stattfinden konnten. Es ist noch unklar, welche Faktoren bei dem Umschalten zur neuen Identität involviert sind, und wie diese Identität über Zellteilungen vererbt werden können. Ich habe die Rolle von PcG- und trxG-Genen bei der Determination und Transdetermination von Imaginalscheiben-Zellen untersucht. Meine Ergebnisse zeigen, dass eine Verminderung der Konzentration irgendeines PcG-Mitglieds in den Zellen die Transdeterminations-Frequenz beeinflusst. Dies legt nahe, dass einige Gene, die zur neuen Identität der Imaginalscheibe beitragen, Ziele der PcG -vermittelten Regulationen sind. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Etablierung und die Aufrechterhaltung der neuen Zellidentität durch die Änderung des CMM-Zustands von Entwicklungsgenen verursacht wird. Zum Schluss werden diese Ergebnisse unter dem Gesichtspunkt diskutiert, wie das kontrollierte Umschalten von CMMs Anwendungen in der medizinischen Forschung, speziell in der Gewebe-Remodellierung, finden kann.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Paro, Prof. Dr. Renato
Date of thesis defense: 2 December 2002
Date Deposited: 20 Dec 2002 09:56
Date: 2002
Faculties / Institutes: Service facilities > Center for Molecular Biology Heidelberg
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Chromatin, Bestimmung
Uncontrolled Keywords: Entwicklung , Drosophila , Transdetermination , Zellgedächtnis , Chromatindevelopment , Drosophila , chromatin , transdetermination , epigenetic
Additional Information: Teile in: Maurange C. and Paro R. (2002). A cellular memory module conveys epigenetic inheritance of hedgehog expression during Drosophila wing imaginal disc development. Genes Dev. 16, 2672-2683
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