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Crystalline Protein Dynamics : A Simulation Analysis of Staphylococcal Nuclease

Meinhold, Lars

German Title: Kristalline Proteindynamik : eine Simulationsstudie anhand von Staphylococcal Nuklease

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Abstract

Understanding motions in protein crystals is likely to furnish insight into functional protein dynamics and will improve models for refinement against diffraction data. In this thesis, molecular dynamics (MD) simulations of crystalline Staphylococcal nuclease are reported and analysed in terms of fluctuations, correlations, X-ray diffuse scattering, disorder and models of protein motion. Convergence properties of dynamical quantities are determined. The logarithmic dependence on the simulation length of the R factor with the experimental X-ray diffuse scattering, which is determined by the atomic displacement variance-covariance matrix, is extrapolated to predict a convergence time for the whole variance-covariance matrix of approximately 1 microsecond. The dynamical origin of the X-ray diffuse scattering is investigated using models of liquid-like and collective motion. A smooth, nearly-isotropic scattering shell at q=0.28Ang^-1 originates from equal contributions from correlations in nearest-neighbour water molecule dynamics and from internal protein motions, the latter consisting of alpha-helix pitch and inter-beta-strand fluctuations. Superposed on the shell are intense features that originate from a very small number of slowly-varying (>10ns) collective motions. The individual features are assigned to specific collective motions in the protein, and some of these describe potentially functional active-site deformations. The dynamics along each collective mode is described using Brownian dynamics. Modes with frequencies below 0.55THz are overdamped while the majority (98.6%) of modes perfom underdamped vibrations. MD simulations over the pressure range 1bar to 15kbar reveal a qualitative change in the internal protein motions at approximately 4kbar. This change involves the existence of two linear regimes in the mean-square displacement for internal protein motion with a twofold decrease in the slope above 4kbar. The major effect of the pressure increase on the dynamics is a loss of large-amplitude, collective protein modes below 2THz effective frequency.

Translation of abstract (German)

Das Verst"andnis der Bewegungen in Proteinkristallen verspricht sowohl Einblicke in die funktionsrelevante Proteindynamik als auch eine Verbesserung von Modellen zur Strukturbestimmung mittels Beugungsexperimenten. Diese Arbeit pr"asentiert Molekulardynamik (MD) Simulationen kristalliner Staphylococcus Nuklease und wertet diese in Bezug auf Fluktuationen, Korrelationen, diffuse R"ontgenbeugung (RB), Unordnung und Modelle f"ur Proteindynamik aus. Konvergenzeigenschaften dynamischer Observablen werden bestimmt. Aus der logarithmischen Abh"angigkeit des R Faktors mit der experimentellen diffusen RB von der Simulationszeit wird Konvergenz innerhalb ungef"ar 1 Mikrosekunde f"ur die Kovarianz-Matrix abgesch"atzt, welche die diffuse RB bestimmt. Der dynamische Ursprung der diffusen RB wird anhand von liquid-artigen und kollektiven Bewegungsmodellen untersucht. Eine gleichf"ormige, fast isotrope Schale diffuser RB bei q=0,28Ang^-1 stammt zu gleichen Teilen von Korrelationen in der Dynamik benachbarter Wassermolek"ule und interner Proteinbewegung, letztere dominiert von Fluktuationen in der alpha-Helix-Steigung und dem beta-Faltblatt-Abstand. Der Schale "uberlagert sind intensive Modulationen, welche durch wenige, langsam konvergierende (>10ns) kollektive Bewegungen verursacht werden. Diese Modulationen werden konkreten kollektiven Proteinbewegungen zugeordnet, welche auch die m"oglicherweise funtionsrelevante Deformation des aktiven Zentrums beschreiben. Die Dynamik einzelner kollektiver Moden wird mittels Brownscher Bewegung beschrieben. Moden mit Frequenzen unterhalb 0,55THz sind "uberd"ampft, w"ahrend die Mehrzahl (98,6%) unterd"ampft schwingt. MD Simulationen im Druckbereich von 1bar bis 15kbar zeigen eine qualitative Ver"anderung interner Proteinbewegungen bei ungef"ahr 4kbar, manifestiert durch zwei lineare Regime der mittleren atomaren Wegl"ange mit auf die H"alfte vermindertem Gradienten oberhalb 4kbar. Im wesentlich f"uhrt die Druckerh"ohung zu einem Verlust kollektiver Bewegungen mit effektiven Frequenzen unter 2THz.

Item Type: Dissertation
Supervisor: SMITH, Prof Jeremy C
Date of thesis defense: 2 November 2005
Date Deposited: 10 Nov 2005 11:07
Date: 2005
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisciplinary Center for Scientific Computing
Subjects: 530 Physics
Controlled Keywords: Proteindesign, Proteine, Protein-Protein-Wechselwirkung, Röntgenstrahlung, Kristallographie, Hydrostatischer Druck, Hochdruck, Molekulardynamik
Uncontrolled Keywords: Roentgen-Strukturanalyseprotein , molecular-dynamics , crystallography , high-pressure , scattering
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