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Analysis of the role of estrogen receptor alpha in cerebral stroke

Elzer, Joachim

German Title: Untersuchung der Rolle des Östrogen-Rezeptor alpha im cerebralen Schlaganfall

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Abstract

The hormone 17beta-estradiol (E2) and its receptor estrogen receptor alpha (ERalpha) have neuroprotective effects in animal models of stroke in rodents. In contrast, clinical studies revealed, that long term treatment with estrogens lead to an increased risk of dementia and stroke. These controversy shows, that there is a need for a better understanding of E2 and ERalpha action in stroke. To investigate the role of ERalpha in stroke, three cell type specific ERalpha knock out mouse-strains were generated using the Cre-loxP system: a neuronal specific ERalpha knock out mouse strain (CaMKIICre/ERfl/fl), a microglial specific ERalpha knock out mouse strain (LysMCre/ERfl/fl) and an endothelial specific ERalpha knock mouse strain (Tie2CreERT2/ERfl/fl). These mouse-strains were analysed for tissue specific deletion of ERalpha. Deletion of ERalpha in neurons of CaMKIICre/ERfl/fl-mice was complete, in LysMCre/ERfl/fl-mice ERalpha was deleted in 92% of the microglial cells whereas the deletion of ERalpha was incomplete in endothelial cells of the vascular system in the Tie2CreERT2/ERfl/fl-mice. Due to these results the Tie2CreERT2/ERfl/fl mouse-strain was excluded for further experiments. To investigate the role of ERalpha in neurons and in microglial cells in stroke, experiments using a model of middle cerebral artery occlusion (MCAO) were performed. Analysing the stroke volume after performing a MCAO in CaMKIICre/ERfl/fl-mice and in LysMCre/ERfl/fl-mice revealed, that it is neuronal ERalpha and not microglial ERalpha which mediates the neuroprotective effects of E2 in stroke. Furthermore it was shown, that E2 has neuroprotective effects in female as well as in male mice, and that in both sexes the neuroprotecive effect of E2 is mediated via neuronal ERalpha. For a better understanding of the molecular mechanisms underlying these neuroprotective effects mediated by neuronal ERalpha, the expression of several genes in female CaMKIICre/ERfl/fl-mice was investigated. It was shown in this work, that ERalpha is upregulated in stroke, whereas Bcl-2, Summary 4 cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART), cyclooxygenase 2 (COX-2), prostaglandin E2 EP1 receptor (EP1) and prostaglandin E2 EP2 receptor (EP2) transcription was unchanged. Brain derived neurotrophic factor (BDNF) was upregulated upon E2 treatment in stroke. The upregulation of BDNF was independent from neuronal ERalpha since its transcription was elevated in the neuronal ERalpha knock out mice as well. Taken together, it was demonstrated in this work, that neuronal ERalpha and not microglial ERalpha plays a major role in E2 mediated neuroprotection in stroke.

Translation of abstract (German)

Das Hormon 17beta-oestradiol und sein Rezeptor Östrogen Rezeptor alpha (ERalpha) zeigten neuroprotektive Eigenschaften in Tiermodellen für Schlaganfall in Nagetieren. Im Gegensatz dazu legten klinische Studien nahe, daß Langzeitbehandlungen mit Östrogenen das Risiko für Demenz und Schlaganfälle erhöht. Diese Gegensätze zeigen, daß ein besseres Verständnis von E2 und ERalpha-vermittelten Wirkungen beim Schlaganfall notwendig ist. Um die Rolle des ERalpha im Schlaganfall zu untersuchen, wurden mit Hilfe des Cre-loxP Systems drei zelltypspezifische ERalpha knock out Mausstämme hergestellt: ein neuronenspezifischer ERalpha Mutanten-Mausstamm (CaMKIICre/ERfl/fl), ein mikroglialer ERalpha Mutanten-Mausstamm (LysMCre/ERfl/fl) sowie ein endothelspezifischer ERalpha Mutanten-Mausstamm (Tie2CreERT2/ERfl/fl). Diese Mausstämme wurden auf ihre gewebsspezifische Inaktivierung des ERalpha hin untersucht. In den CaMKIICre/ERfl/fl-Mäusen fand eine vollständige Inaktivierung des ERalpha statt. In den LysMCre/ERfl/fl-Mäusen war in 92% aller mikroglialen Zellen ERalpha inaktiviert, wohingegen in den Tie2CreERT2/ERfl/fl-Mäusen nur eine unvollständige Inaktivierung des ERalpha stattfand. Aufgrund dieses Ergebnisses wurden die Tie2CreERT2/ERfl/fl-Mäuse von den weiteren Experimenten ausgeschlossen. Um nun die Rolle vom ERalpha in Neuronen und mikroglialen Zellen im Schlaganfall zu untersuchen, wurden Experimente mit einem Modell für Schlaganfall, der „middle cerebral artery occlusion“ (MCAO), durchgeführt. Nach Analyse der Schlaganfallvolumina nach einer MCAO in CaMKIICre/ERfl/fl-Mäusen und LysMCre/ERfl/fl-Mäusen, zeigte sich, daß der neuronale ERalpha und nicht der mikrogliale ERalpha für die Vermittlung der neuroprotektiven Wirkung von E2 im Schlaganfall verantwortlich ist. Außerdem wurde gezeigt, daß E2 nicht nur neuroprotektive Eigenschaften Zusammenfassung 2 in weiblichen Tieren, sondern auch in männlichen Tieren besitzt, und daß diese Eigenschaften in beiden Geschlechtern durch den neuronalen ERalpha vermittelt werden. Um die molekularen Mechanismen, welche durch den ERalpha vermittelten neuroprotektiven Effekt beeinflußt werden, besser verstehen zu können, wurde die Genexpreesion in weiblichen CaMKIICre/ERfl/fl-Mäusen untersucht. Es wurde in dieser Arbeit gezeigt, daß die Transkription von ERalpha im Schlaganfall verstärkt stattfindet, wohingegen die Transkripion von Bcl-2, Cocaine- and Amphetamine-regulated transcript (CART), Cyclooxygenase 2 (COX-2), Prostaglandin E2 EP1 Rezeptor (EP1) und Prostaglandin E2 EP2 Rezeptor (EP2) unverändert war. Die Transkription des Brain derived neurotrophic Factor (BDNF) war im Schlaganfall nach E2 Behandlung erhöht. Diese verstärkte Transkription des BDNF-Gens war unabhängig vom neuronalen ERalpha, da auch in den neuronalen ERalpha knock out Mäusen die Transkription erhöht war. Zusammengefasst wurde in dieser Arbeit gezeigt, daß der neuronale ERalpha und nicht der mikrogliale ERalpha eine essentielle Rolle in der E2 vermittelten Neuroprotektion im Schlaganfall spielt.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Dr. Günther Schütz , Prof.
Date of thesis defense: 21 May 2007
Date Deposited: 22 May 2007 14:57
Date: 2007
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Schlaganfall
Uncontrolled Keywords: Östogen Rezeptor alpha , gewebsspezifische Mutationstroke , estrogen receptor alpha , tissue specific mutation
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