Preview

PDF, English Download (11MB) | Terms of use

Abstract

The advantages of carbon-ion pencil beam radiotherapy imply an increased sensitivity of the dose distribution in the patient to any changes in the patient geometry, such as internal anatomical changes or patient misalignment. This can lead to a deterioration of the dose distribution within the patient. Monitoring methods of the internal patient’s dose distribution for carbon-ion beam radiotherapy are therefore of great importance to early detect possible under- or over-dosage in the patient, eventually, reduce the tumor safety margins applied around targeted tumor volumes and thus decrease the delivered dose in healthy tissues. Up to now, several non-invasive in-vivo ion-beam monitoring methods have been developed. These are mostly based on the detection of different kinds of secondary radiation, such as annihilation-photons from β+ emitters, prompt photons, or prompt charged nuclear fragments, emitted from a patient during the treatment delivery. These secondary radiations are the results of nuclear interactions of the primary treatment beam with the irradiated tissue. They potentially carry valuable information about the primary treatment beam range, position, or intensity in the patient. However, so far none of the monitoring methods has reached sufficient maturity for a wide application in clinical routine. This thesis aimed to develop methods for detection and localization of therapy-relevant geometry variations of 2 mm in head models, mimicking possible inter-fractional changes on the surface or inside patients’ heads. In contrast to previous research which concentrated on single stationary pencil beams, this thesis was focused on entire therapy-like treatment plans composed of thousands of single pencil beams with low numbers of primary-ions and irradiated under clinic-like conditions in terms of dose, dose rate, and tumor volume. In this thesis, methods were based on the detection and tracking of charged secondary nuclear fragments (secondary ions) emitted from the patient during carbon ion radiotherapy delivery. Subsequently, methods for analysis and interpretation of the measured secondary-ion paths (tracks) were developed. The developed radiation detection methods exploited the capabilities of a novel mini-tracker, based on the Timepix3 technology developed at CERN and positioned behind the patient. The deadtime-free data acquisition enabled a gapless recording of all impacting secondary ion tracks. Moreover, it enabled synchronization of the data with the beam application monitoring system, and thus assign each measured secondary ion with its respective pencil beam, opening entirely new research possibilities. The experiments were performed at the Heidelberg Ion-Beam Therapy Center (HIT), closely mimicking clinic-like conditions. Single fields of carbon-ion treatment plans with a prescribed fraction dose of 3 Gy (RBE) were used to simulate treatments of spherical tumor volumes in the used head models. Two types of head models were used: a homogeneous plastic cylinder and an anthropomorphic head phantom composed of real bones and tissue-equivalent materials. Secondary ions exiting the head models during irradiation were detected with a mini-tracker composed of two small (2cm²) parallel Timepix3 detectors placed downstream of the head with a certain angle with respect to the beam axis. Inter-fractional changes were modeled by adding or removing 2-mm-thick slabs positioned in front or inside the targeted head models. Within the thesis, it was demonstrated that the developed method for the analysis of the measured track distributions, taking into account the actual time-dependent position of the pencil beam, approximated the measured position of the secondary ion creation in the head model significantly better than the methods developed up to now. By using this method, surface changes down to 1 mm were found to be detectable even for the anatomical head phantom. Internal changes of 2-mm-thickness extending over the whole lateral tumor dimension (wide changes) were found to be detectable for all investigated positions between the dose plateau and the distal end of the tumor. The significance was at least 3 standard deviations for a single mini-tracker and of at least 9 standard deviations when using 8 mini-trackers at 30°, as it is planned for the future. Correct localization of all the studied changes was achieved within 6.3 mm of their actual position. This is sufficient to provide information to the clinicians about the part of the dose distribution which is affected. The detection of 2-mm-thick changes affecting only a part of the tumor (narrow changes), required the development of a new method based on the additional information on the lateral pencil beam positions. With this technique, internal 2-mm-thick changes as small as 10 mm in diameter placed in front of the tumor, were demonstrated to be detectable with a significance of almost 2 standard deviations. This technique makes the developed monitoring method sensitive to the lateral position of the cavity and thus reaches the third dimension. Positions of the mini-tracker closer to the beam axis were found to provide higher detection efficiencies due to the larger amount of data, but also lead to larger geometrical uncertainties and lower localization accuracies. At larger angles, the accuracy of the change localization was found to be better. For future measurements, multi-angle detection systems are recommended to maximize both detectability and localization accuracy. Finally, the applicability of the monitoring of carbon-ion pencil beam delivery in a real patient treatment was demonstrated by designing a patient-friendly measurement system that was shown to be safely used in a clinical environment. After investigating the influence of the developed system on the beam delivery, and with the fulfillment of all clinical and safety requirements, the integration of this system into the clinical workflow of the HIT facility was achieved. With this detection system, the first measurement of a real patient irradiation fraction was performed. The amount of measured data was sufficient to determine a secondary-ion emission profile along the depth of the patient’s head. And a differentiation between pencil beams with a 1 cm range difference was demonstrated. In conclusion, this thesis presents novel methods for carbon ion treatment monitoring of external and internal patient geometry changes in the head based on secondary ion tracking, allowing detection changes down to the clinically desired 2 mm. The designed monitoring system was proven to be well incorporable into a clinical workflow. Thus, the presented work paves the way towards monitoring inter-fractional changes along the beam direction during carbon-ion beam therapy and builds the basis for the upcoming clinical trial at the HIT facility.

Translation of abstract (German)

Die Vorteile der Kohlenstoffionentherapie implizieren eine erhöhte Empfindlichkeit der Dosisverteilung im Patienten gegenüber jeglichen Veränderungen der Patientengeometrie, wie z. B. Interne anatomische Veränderungen oder fehler in der Patientenpositionierung. Dies kann zu einer Verschlechterung der Dosisverteilung im Patienten führen. Methoden zur Überwachung der Dosisverteilung im Patienten für die Strahlentherapie mit Kohlenstoffionen sind daher von großer Bedeutung, um eine mögliche Unter- oder Überdosierung im Patienten früh zu erkennen und ggf. die Sicherheitssäume um das Tumorvolumen zu reduzieren und damit die abgegebene Dosis im gesunden Gewebe zu verringern. Bislang wurden mehrere nicht-invasive in-vivo Überwachungsmethoden für die Ionenstrahltherapie entwickelt. Diese basieren größtenteils auf der Detektion verschiedener Arten von Sekundärstrahlung, wie Annihilationsphotonen von β+-Emittern, prompte Gammastrahlung oder prompte geladene Kernfragmente, die während der Behandlung von einem Patienten emittiert werden. Diese Sekundärstrahlungen sind das Ergebnis von Kernwechselwirkungen des primären Behandlungsstrahls mit dem bestrahlten Gewebe. Sie tragen potenziell wertvolle Informationen über die Reichweite, Position oder Intensität des primären Behandlungsstrahls im Patienten. Bislang hat jedoch keine der Überwachungsmethoden eine ausreichende Reife für eine breite Anwendung in der klinischen Routine erreicht. Ziel dieser Arbeit war es, Methoden zur Detektion und Lokalisierung von therapierelevanten Geometrievariationen von 2 mm im Kopf des Patienten zu entwickeln. Solche Variationen, die mögliche interfraktionelle Veränderungen an der Oberfläche oder im Inneren des Kopfes darstellen, wurden anhand von Kopfmodellen untersucht. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen, die sich auf einzelne stationäre Stiftstrahlen konzentrierten, wurden in dieser Arbeit ganze Behandlungspläne berücksichtigt, die aus tausenden von einzelnen Stiftstrahlen mit geringer Primärionenanzahl zusammengesetzt sind und unter klinikähnlichen Bedingungen in Bezug auf Dosis, Dosisleistung und Tumorvolumen appliziert wurden. Methoden zur Detektion und Verfolgung von geladenen sekundären Kernfragmenten (Sekundär-Ionen) wurden entwickelt, die während der Bestrahlung mit Kohlenstoffionen vom Patienten emittiert werden. Darauf aufbauend wurden Methoden zur Analyse und Interpretation der gemessenen Sekundärionenbahnen (Tracks) entwickelt. Die entwickelten Detektionsmethoden nutzen die Möglichkeiten eines neuartigen Mini-Trackers, der auf der am CERN entwickelten Timepix3-Technologie basiert und hinter dem Patienten positioniert wurde. Die totzeitfreie Datenerfassung ermöglicht eine lückenlose Aufzeichnung aller auftreffenden Sekundärionenbahnen. Darüber hinaus ermöglicht sie eine Synchronisation der Daten mit dem Strahlenapplikations- und Überwachungssystem und damit die Zuordnung jedes gemessenen Sekundärions zu seinem jeweiligen Stiftstrahl, was neue Forschungsmöglichkeiten eröffnet. Die Experimente wurden am Heidelberger Ionenstrahl-Therapiezentrum (HIT) durchgeführt und haben die klinischen Bedingungen widergespiegelt. Es wurden Einzelfelder von Kohlenstoffionen-Behandlungsplänen mit einer Fraktionsdosis von 3 Gy (RBW) verwendet, um Behandlungen von sphärischen Tumorvolumina in den verwendeten Kopfmodellen zu simulieren. Es wurden zwei Arten von Kopfmodellen verwendet: ein homogener Kunststoffzylinder und ein anthropomorphes Kopfphantom, das aus echten Knochen und gewebeäquivalenten Materialien besteht. Die während der Bestrahlung aus den Kopfmodellen austretenden Sekundärionen wurden mit einem Mini-Tracker detektiert, der aus zwei kleinen (2 cm²) parallelen Timepix3-Detektoren bestand, die in einem bestimmten Winkel zur Strahlachse hinter dem Kopf platziert wurden. Interfraktionelle Änderungen wurden durch Hinzufügen oder Entfernen von 2-mm-dicken Platten modelliert, die vor oder innerhalb der bestrahlten Kopfmodelle positioniert wurden. Im Rahmen der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die entwickelte Methode zur Analyse der gemessenen Bahnverteilungen unter Berücksichtigung der tatsächlichen zeitabhängigen Position des Stiftstrahls die gemessene Position des Sekundärionenursprungs im Kopfmodell deutlich besser approximiert als die bisher entwickelten Methoden. Mit dieser Methode konnten selbst für das anthropomorphe Kopfphantom Oberflächenveränderungen bis zu 1 mm nachgewiesen werden. Veränderungen innerhalb des Phantoms von 2 mm Dicke, die sich über die gesamte laterale Tumorausdehnung erstrecken (breite Veränderungen), wurden für alle untersuchten Positionen zwischen dem Dosisplateau und dem distalen Ende des Tumors nachgewiesen. Die Signifikanz lag bei mindestens 3 Standardabweichungen für einen einzelnen Mini-Tracker und bei mindestens 17 Standardabweichungen bei Verwendung von 8 Mini-Trackern, wie es für die Zukunft vorgesehen ist. Eine Lokalisierung aller untersuchten Veränderungen wurde innerhalb von 5 mm gegenüber ihrer tatsächlichen Positionen erreicht. Dies ist ausreichend, um den Ärzten Informationen über den Teil der Dosisverteilung zu geben, der von den Änderungen betroffen ist. Die Erkennung von 2-mm-dicken Veränderungen, die nur einen Teil des Tumors betreffen (schmale Veränderungen), erforderte die Entwicklung einer neuen Methode, die auf den zusätzlichen Informationen über die lateralen Stiftstrahlpositionen basiert. Mit dieser Technik konnten interne Veränderungen von 2 mm Dicker mit einem Durchmesser von nur 10 mm, die vor dem Tumor platziert wurden, mit einer Signifikanz von fast 2 Standardabweichungen nachgewiesen werden. Diese Technik macht unsere Überwachungsmethode empfindlich für die laterale Position der Kavität und macht sie somit dreidimensional. Es wurde festgestellt, dass die Positionen des Mini-Trackers, die eine kleineren Winkel zur Strahlachse haben, aufgrund der größeren an Tracks eine höhere Detektionseffizienz bieten, aber auch zu größeren geometrischen Unsicherheiten und geringeren Lokalisierungsgenauigkeiten führen. Bei größeren Winkeln wurde festgestellt, dass die Genauigkeit der Lokalisierung der anatomischen Veränderungen besser ist. Für zukünftige Messungen werden Detektionsssysteme, die mehrere Winkel abdecken, empfohlen, um sowohl die Detektionseffizienz als auch die Lokalisierungsgenauigkeit zu maximieren. Schließlich wurde die Anwendbarkeit der Überwachung in einer realen Patientenbehandlung mit Kohlenstoffionen durch den Entwurf eines patientenfreundlichen Messsystems demonstriert, das sich als sicher einsetzbar in der klinischen Umgebung erwies. Nach Untersuchung des Einflusses des entwickelten Systems auf die Strahlapplikation und nach Erfüllung aller klinischen und sicherheitstechnischen Anforderungen wurde die Integration dieses Systems in den klinischen Arbeitsablauf der HIT-Einrichtung erzielt. Mit diesem Detektionssystem wurde eine erste Messung einer Bestrahlungsfraktion eines realen Patienten durchgeführt. Die Menge der gemessenen Teilchenbahnen war ausreichend, um ein Sekundärionen-Emissionsprofil entlang der Strahlachse innerhalb des Patientenkopfes zu bestimmen. Außerdem wurde eine Differenzierung zwischen Stiftstrahlen mit einem Reichweiteunterschied von 1 cm demonstriert. Zusammenfassend wird in dieser Arbeit eine neuartige Methode zur Überwachung der externen und internen Geometrieveränderungen des Patientenkopfes bei der Kohlenstoffionen-Behandlung auf der Basis der Sekundärionendetektion vorgestellt, die es ermöglicht, Veränderungen bis hinab zu den klinisch gewünschten 2 mm zu erkennen. Das entworfene Überwachungssystem hat sich als gut integrierbar in einen klinischen Arbeitsablauf erwiesen. Somit ebnet die vorgestellte Arbeit den Weg zur Überwachung von interfraktionellen Veränderungen der Kohlenstoffionentherapie in der Tiefe und bildet die Grundlage für die kommende klinische Studie am HIT.