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Long-term effects and chemosensitizing potential of perfluorinated chemicals (PFCs) in zebrafish (Danio rerio)

Keiter, Susanne

German Title: Langfristige Wirkungen und synergistisches Effektpotential von perfluorierten Chemikalien (PFCs) im Zebrafisch (Danio rerio)

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Abstract

Increased awareness of the human and environmental health risks associated with perfluorinated chemicals (PFCs) has raised intensive discussions among authorities and policymakers. Yet, despite declined use of PFCs in industrial and consumer products, these emerging contaminants are still being detected in aquatic environments worldwide. In light of the persistent properties of PFCs, fairly little attention has been given to long-term effects. Another challenging topic in the context of PFCs concerns their potential to interact synergistically; a relevant matter given the complex exposure scenarios in aquatic systems. This thesis aimed at increasing the knowledge and understanding of PFCs and their toxicity towards an aquatic vertebrate model, the zebrafish (Danio rerio). Focus was on multixenobiotic resistance (MXR) and toxicity following chronic exposure. Selected PFCs were evaluated in transporter efflux assays serving to determine the synergistic potential via P-glycoprotein (P-gp) transporter inhibition. Long-term effects following single and binary exposures of perfluorooctane sulfonate (PFOS) and bisphenol A (BPA) were evaluated over two full generations with emphasis on survival, histological alterations, vitellogenin (Vtg) and reproductive success. Among the tested PFCs, PFOS induced the strongest accumulation of the standard P-gp transporter substrate rhodamine B (RhB) in zebrafish embryos. An up to fourteen-fold RhB-retention was found in PFOS-exposed embryos if compared with control animals. In comparison, the effect of PFOS on the uptake of the P-gp substrate calcein-AM by MDCKII cells overexpressing human P-gp was substantially smaller than that of the reference compound verapamil indicating that PFOS only weakly interacts with human P-gp. In the long-term study, the most prevalent effects following waterborne PFOS-exposure were decreased survival in off-spring generations and hepatocellular alterations. The hypothesis that the presence of PFOS increases the endocrine potential of BPA could not be confirmed in zebrafish. This thesis provides further evidence of the chemosensitizing potential of some PFCs in zebrafish. Although the exact mechanisms of action behind the increased uptake of P-gp substrates remain unclear, the results obtained further highlight the importance of mixture toxicity when investigating the hazardous potential of PFCs. Adverse long-term effects on liver structure and survival in zebrafish were only seen at concentrations well above ecologically relevant concentrations. Yet, the decline in survival rates following PFOS-exposure seen over generations again documents the necessity of long-term approaches within the assessment of persistent environmental pollutants.

Translation of abstract (German)

Ein immer stärker werdendes Bewusstsein für Gefahren für die menschliche Gesundheit und die Umwelt durch perfluorierte Chemikalien (PFCs) hat zu intensiven Diskussionen zwischen Behörden und Politik geführt. Doch trotzt einer reduzierten Verwendung von PFCs in Industrie- und Konsumgütern werden diese Schadstoffe noch immer weltweit in der aquatischen Umwelt nachgewiesen. In Anbetracht ihrer persistenten Eigenschaften wurde den langfristigen Wirkungen von PFCs bisher nur eine geringe Aufmerksamkeit gewidmet. Eine weitere Herausforderung im Zusammenhang mit PFCs stellt deren synergistisches Effektpotential dar, was angesichts eines komplexen Expositionsszenarios in der aquatischen Umwelt ein Thema von hoher Relevanz darstellt. Ziel dieser Dissertation war es, das Wissen und Verständnis verschiedener PFCs und deren Toxizität gegenüber einem aquatischen Modellorganismus, dem Zebrabärbling (Danio rerio), voranzutreiben. Ein besonderer Schwerpunkt lag hierbei auf der Untersuchung der multixenobiotischen Resistenz (MXR) und der Toxizität nach chronischer Exposition. Ausgewählte PFCs wurden in Transporter-Efflux-Assays untersucht, um das synergistische Wirkpotenzial mittels über eine Hemmung der P-glycoprotein (P-gp)-Transporter zu bestimmen. Die langfristigen Auswirkungen nach isolierter und gemeinsamer Belastung mit Perfluoroctansulfonat (PFOS) und Bisphenol A (BPA) wurden über zwei volle Generationen getestet. Hauptsächlich wurden hierbei die Überlebensrate, histologische Veränderungen, Vitellogenin (Vtg) und der Reproduktionserfolg untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass unter den getesteten PFCs, PFOS die stärkste Akkumulation des Standard P-gp-Transportersubstrates Rhodamin B (RhB) in Zebrabärblingen induziert. Im Vergleich war die Wirkung von PFOS auf die Calcein-AM-Farbstoffaufnahme von MDCKII-Zellen mit einer humanen P-gp Überexpression wesentlich geringer, als die der Referenzsubstanz Verapamil. Dies deutet auf eine geringe Interaktion zwischen PFOS und dem humanen P-gp hin. In der Langzeitstudie waren die am häufigsten beobachteten Effekte nach PFOS-Exposition eine Verminderung der Überlebensrate in nachkommenden Generationen sowie hepatozelluläre Veränderungen. Die Hypothese, dass PFOS das endokrine Potential von BPA erhöht, konnte in Zebrabärblingen nicht bestätigt werden. Abschließend kann jedoch festgestellt werden, dass diese Arbeit weitere Beweise für das chemosensibilisierende Potenzial von PFCs liefert. Obwohl der genaue Wirkmechanismus hinter der erhöhten Aufnahme des P-gp-Substrates unklar bleibt, unterstreichen die Befunde die Bedeutung von Toxizitätsstudien mit Mischungen bei der Bewertung des Gefährdungspotenzials von PFCs. Obwohl nachteilige Effekte auf die Struktur der Leber und die Überlebensrate nur bei Konzentrationen deutlich über ökologisch relevanten Konzentrationen beobachtet wurden, zeigt der festgestellte Rückgang der Überlebensrate über den Verlauf der Generationen nach PFOS-Belastung die Notwendigkeit von Langzeitstudien bei der Beurteilung von persistenten Chemikalien.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Braunbeck, Prof. Dr. Thomas
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 7 February 2013
Date Deposited: 12 Mar 2013 07:45
Date: 2013
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
590 Zoological sciences
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