German Title: Analytische Modelle für die probabilistische inverse Bestrahlungsplanung in der intensitäts-modulierten Protonentherapie

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Abstract

The sensitivity of intensity-modulated proton therapy to uncertainties requires case-specific uncertainty assessment and mitigation. As an alternative to scenario-based methods, this thesis describes the implementation, application and conceptual extension of the Analytical Probabilistic Modeling (APM) framework introduced by Bangert, Hennig, and Oelfke (2013). APM represents moments of the probability distribution over dose in closed-form, providing a probabilistic analog to nominal pencil-beam dose calculation subject to range and setup uncertainties that further enables probabilistic optimization. First, APM was implemented in MITKrad, a treatment planning plugin for MITK built completely from scratch. APM’s computations were validated against sample statistics, showing nearly perfect agreement. Run-times within minutes could be realized for uncertainty assessment and probabilistic optimization on patient data. Reformulation of APM enabled linear separation of the computations into random and systematic uncertainty components. Uncertainty over the full fractionation spectrum could then be modeled and optimized with a single pre-computation. It could be shown that fractionation is exploited in optimization with APM for additional organ at risk sparing. APM was then extended to propagation of uncertainties from dose to clinically relevant plan quality metrics. Expectation and variance could be modeled accurately for organ mean dose and dose-volume histograms. However, approximations for equivalent uniform dose and minimum and maximum dose values did not provide reliable results. Finally, the closed-form plan metrics were used to conceptualize constrained probabilistic optimization. Besides novel probabilistic objectives, confidence constraints could be established. Due to increased computational complexity of the new models, the proof-of-concept was provided through evaluations on a one-dimensional prototype anatomy. In conclusion, the herein extended APM framework is able to provide probabilistic analogs to established nominal concepts of dose calculation, plan quality metrics, and constrained optimization. If computational hurdles can be overcome in the future, clinical application would be within reach.

Translation of abstract (German)

In der intensitätsmodulierten Protonentherapie ist eine patientenspezifische Analyse und Minimierung von Unsicherheiten unumgänglich. Als Alternative zu Methoden, die mit Fehlerszenarien arbeiten, beschreibt diese Arbeit die Implementierung, Anwendung und konzeptionelle Erweiterung der von Bangert, Hennig und Oelfke (2013) eingeführten Analytischen Probabilistischen Modellierung (APM) von Dosisunsicherheiten. APM setzt dabei auf geschlossene Ausdrücke um die Momente der Wahrscheinlichkeitsverteilung über die Dosis aus Set-Up- und Reichweitenunsicherheit herzuleiten und ermöglicht so auch probabilistische Optimierung. Zuerst wurde APM in MITKrad, einem von Grund auf neu konzipierten Bestrahlungsplanungs- Plugin für MITK, implementiert. Eine Validierung der Berechnungen von APM gegen Stichprobenstatistik zeigte annähernd perfekte Übereinstimmung. Dabei wurden Laufzeiten von wenigen Minuten für eine probabilistische Optimierung und Evaluation von Bestrahlungsplänen erreicht. Eine Umformulierung von APM erlaubte lineare Separation der Modelle in zufällige und systematische Unsicherheiten. Dadurch konnten Unsicherheiten über das komplette Fraktionierungsspektrum modelliert und optimiert werden, wozu nur eine Vorberechnung nötig war. Dabei konnte gezeigt werden, dass probabilistische Optimierung die Bestrahlung in Fraktionen ausnutzt um Risikoorgane zu schonen. APM wurde dann mit probabilistischen Modellen zur Beschreibung von klinisch relevanten Qualitätsindikatoren erweitert. Erwartungswert und Varianz von Dosis-Volumen-Histogrammen sowie mittlerer Organdosis konnten präzise modelliert werden. Näherungen für equivalent uniform dose (lit. “homogene Äquivalenzdosis”) und minimale sowie maximale Organdosis führten hingegen nicht zu zuverlässigen Ergebnissen. Schließlich wurden die neuen Modelle genutzt um ein Konzept zur probabilistischen Optimierung mit Nebenbedingungen vorzuschlagen. Neben neuen probabilistische Zielfunktionen konnten auch Nebenbedingungen für Quantile der entsprechenden Qualitätsindikatoren realisiert werden. Aufgrund der gestiegenen Berechnungskomplexität, die die neuen Modelle mit sich bringen, wurde der Machbarkeitsnachweis zunächst anhand eines eindimensionalen Prototypen erbracht. Zusammenfassend schafft die Erweiterung von APM ein probabilistisches Analogon zu bewährten nominellen Planevaluierungs- und Optimierungskonzepten. Wenn in Zukunft die Berechnungskomplexität weiter reduziert werden kann, könnte klinische Implementierung in greifbare Nähe rücken.