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Stochastic Simulation and System Identification of large Signal Transduction Networks in Cells

Bentele, Martin

German Title: Stochastische Simulation und Systemidentifizierung großer Signaltransduktionsnetzwerke in Zellen

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PDF, German
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Abstract

New approaches are required for the mathematical modelling and system identification of complex networks, which are characterized by a large number of unknown parameters, uncertain network topologies, partially poorly understood mechanisms and significant stochastic effects. Networks with such properties are ubiquitous in many fields of science, especially in molecular cell biology, where, for example, large signal transduction networks are formed, by which cells transfer and process information, based on the biochemical interactions between signal transduction molecules. Complexity arises from the high number of different molecule species involved and the diversity of sub-processes interacting with each other. Previous attempts to model signal transduction were often limited to small systems or based on qualitative data only. One goal of this thesis is to reduce the complexity to enable system identification on the basis of experimental data. The concept of ’Sensitivity of Sensitivities’, which is presented here for the first time and which is based on the evaluation of stochastically generated parameter set ensembles, reveals two important inherent system properties: high robustness and modular structures of the dependency between state variables and parameters. This is the key to drastically reduce the dimensionality of the parameter identification problem. The approach is applied to the signalling pathway of CD95-induced apoptosis, also called programmed cell death. Defects in the regulation of apoptosis result in a number of serious diseases such as cancer. Despite the ever-increasing number of studies of the molecular mechanisms of apoptotic signalling, a systemic understanding of this complex pathway is still missing. With the model and the estimated parameters of this thesis, it becomes possible to reproduce the observed system behaviour and to predict important system properties. The predictions have been experimentally confirmed and are used for the planning of further experiments. Thereby, a novel regulatory mechanism was revealed, i.e. a threshold between cell death and cell survival. High fluctuations and extremely low particle numbers of crucial molecule species require exact stochastic simulations. Computational problems arise from the huge differences among the timescales on which the reactions occur. Therefore, a stochastic hybrid algorithm is developed by combining the exact Gillespie algorithm with a system of stochastic differential equations. This enables stochastically accurate and highly efficient simulations for large reaction systems and for any other kind of Markov processes. In summary, this thesis provides a methodology specifically suited for highly underdetermined networks. This is of high relevance for the newly emerging field of systems biology going far beyond the present application of programmed cell death.

Translation of abstract (German)

Komplexe und hochgradig unterbestimmte Netzwerke mit unklarer Netzwerktopologie, teilweise unzureichend verstandenen Mechanismen, vielen unbekannten Parametern sowie signifikanten stochastischen Effekten sind in der Wissenschaft, insbesondere in der molekularen Zellbiologie, weit verbreitet. Neue Ansätze zur mathematischen Modellierung und Systemidentifizierung sind hierbei erforderlich. Zellen übertragen und verarbeiten Signale durch Signaltransduktionsnetzwerke, die auf der biochemischen Wechselwirkung zwischen den beteiligten Molekülen basieren. Die hohe Komplexität ergibt sich aus der hohen Anzahl beteiligter Molekülsorten sowie aus der Vielzahl und Vielschichtigkeit interagierender Subprozesse. Die Modellierung solcher Netze beschränkt sich bislang zumeist auf kleine Subsysteme oder basiert auf rein qualitativer Information. Ein Ziel dieser Arbeit ist es, die Komplexität großer Systeme so zu reduzieren, dass eine Systemidentifizierung auf der Grundlage experimenteller Daten möglich wird. Der hierfür entwickelte Ansatz der ”Sensitivität von Sensitivitäten”, basierend auf der Auswertung stochastisch generierter Ensembles von Parametersätzen, legt zwei entscheidende, inhärente Systemeigenschaften offen: hohe Robustheit und eine modulare Struktur der Abhängigkeiten zwischen Zustandsvariablen und Parametern. Dies ist von entscheidender Bedeutung, um die Dimensionalität des Parameterschätzproblems deutlich zu reduzieren. Diese Methodik wird auf CD95-induzierte Apoptose, auch programmierter Zelltod genannt, angewendet. Fehler in der Regulierung von Apoptose haben eine Reihe schwerwiegender Krankheiten wie Krebs zur Folge. Obwohl die molekularen Mechanismen in zunehmendem Maße untersucht werden, fehlt bislang ein systemisches Verständnis des komplexen Signalwegs. Mit den hier geschätzten Parametern können beobachtete Prozesse reproduziert und wichtige Systemeigenschaften vorhergesagt werden. Diese wurden experimentell bestätigt und erlauben eine gezielte Planung weiterer Experimente. Dadurch konnte ein neuer regulatorischer Mechanismus entschlüsselt und ein Schwellenwertverhalten zwischen Überleben bzw. Tod einer Zelle identifiziert werden. Aufgrund hoher Fluktuationen und extrem geringer Teilchenzahlen zentraler Molekülsorten sind stochastisch exakte Simulationsmethoden unverzichtbar. Da diese für Systeme, deren Reaktionen auf deutlich unterschiedlichen Zeitskalen stattfinden, jedoch nicht praktikabel sind, wird ein effizienter Hybrid-Algorithmus entwickelt, der den exakten Gillespie-Algorithmus mit einem System stochastischer Differentialgleichungen kombiniert und stochastisch präzise wie auch effiziente Simulationen für jede Art von Markov-Prozessen erlaubt. Zusammenfassend ist die hier vorgestellte Methodik für hochgradig unterbestimmte Netzwerke besonders geeignet und für das neu entstehende Gebiet der Systembiologie von hoher Relevanz, zumal sie Anwendungen ermöglicht, die über Apoptose weit hinausgehen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Heermann, Prof. Dr. Dieter W.
Date of thesis defense: 24. November 2004
Date Deposited: 22. Feb 2005 07:41
Date: 2004
Faculties / Institutes: The Faculty of Physics and Astronomy > Institute for Theoretical Physics
Subjects: 530 Physics
Controlled Keywords: Sensitivitätsanalyse, Parameterschätzung, Stochastische Differenzengleichung, Nichtlineares stochastisches System, Mathematisches Modell
Uncontrolled Keywords: stochastic-deterministic hybrid method
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